1、 晚期乳腺癌一线治疗策略优化晚期乳腺癌一线治疗策略优化 吉林大学第一医院肿瘤中心 宋艳秋 主要内容主要内容 晚期乳腺癌流行病学和现状晚期乳腺癌流行病学和现状 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤 全球全年新诊断：1,383,500例患者；死亡：458,400例患者 中国乳腺癌2008年新诊断：169452例；死亡：44908例 6 6-10%10%的乳腺癌患者诊断时为晚期乳腺癌的乳腺癌患者诊断时为晚期乳腺癌 接受辅助治疗的早期患者中接受辅助治疗的早期患者中30%30%-40%40%会发展为晚期乳腺癌会发展为晚期乳腺癌 根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性
2、患者会复发 近近2020年来不断涌现的新药对转移性乳腺癌的生存改善起到重要作用年来不断涌现的新药对转移性乳腺癌的生存改善起到重要作用 1998-2006年转移性乳腺癌中位MDSS 21个月 1990-1997转移性乳腺癌中位MDSS 16个月 Bray F,et al.Lancet Oncol 2012;13(8):790-801.Jemal A,et al.CA Cancer J Clin 2011;61:69-90.Khanfir A,et al.Rep Pract Oncol Radiother.2013 Feb 14;18(3):127-32.Huober J and Thurlima
3、nn B.Breast Care 2009;4:367-372.MDSS=Metastatic disease-specific survival，转移性疾病特异性生存 Gueth Uwe,et al.Oncology.2009,76:247-253.治疗水平的进步改善了乳腺癌患者的生存率治疗水平的进步改善了乳腺癌患者的生存率 进一步改善生存是目标进一步改善生存是目标 累积生存率 复发后生存时间（月）n=105 n=185 n=236 n=215 n=93 1995-2000 1990-1994 1985-1989 1980-1984 1974-1979 Sharon H,et al.Canc
4、er 2004;100:44 52.晚期乳腺癌主要治疗目标晚期乳腺癌主要治疗目标 Cardoso F,et al.Ann Oncol.2014 Oct;25(10):1871-88.MBC的治疗是姑息性的，目标在亍维持/改善生活质量，延长生存。延长生存，改善生活质量延长生存，改善生活质量 主要内容主要内容 优化晚期乳腺癌一线治疗策略优化晚期乳腺癌一线治疗策略 ERER阴性阴性 ERER阳性性，疾病发展缓慢、阳性性，疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移无内脏转移或无症状的内脏转移 化疗化疗 疾病进展迅速、疾病进展迅速、伴有症状的内脏转移伴有症状的内脏转移 内分泌治疗内分泌治疗 可能可能对内
5、分泌治疗无效对内分泌治疗无效 一线治疗 人群 化疗化疗 vs.vs.内分泌治疗内分泌治疗 ESO-ESMO ABC-2与家团的推荐 继发性耐药患者可能对内分泌治疗更敏感 Cardoso F et al,The Breast 23:489 502,2014,and Ann Oncol 2014 辅助内分泌 晚期一线内分泌 原发性耐药 2年内复发 PD6个月内 继发性（获得性）耐药 2年后或辅助治疗结束后1年内复发 PD6个月 原发性耐药 继发性耐药 目前ER+/Her-2阴性晚期乳腺癌 一线治疗选择的支持标准 化疗更好 丌确定 内分泌治疗更好 无病间期 2年 内脏转移 较大负担(内脏危机)中度负
6、担 轻度负担或无 症状 严重 中度 轻微或无 骨转移 软组织转移 无症状内脏转移 优化晚期乳腺癌一线内分泌治疗策略优化晚期乳腺癌一线内分泌治疗策略 ERER阳性，疾病发展缓慢、阳性，疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移无内脏转移或无症状的内脏转移 内分泌治疗内分泌治疗 一线治疗 人群 辅助AI治疗失败后的选择？辅助TAM治疗失败后的选择？初诊晚期乳腺癌患者的治疗选择？辅助AI治疗失败后的选择？孕激素 他莫昔芬 氟维司群 500 一 线治疗 辅助治疗 二线治疗 氟维司群 500 SAI SAI SAI+依维莫司 NSAI 他莫昔芬 SAI+依维莫司 内分泌耐药乳腺癌内分泌耐药乳腺癌 信号转
7、导通路与信号转导通路与ER信号传导的交叉对话信号传导的交叉对话 Villarreal-Garza C,et al.Ann Oncol 2012;23:2526-2535.Ras Raf Mek Erk Pi3K AkT S6K1 4E-BP1 IRS1/2 P P ER ER PTEN ER ER P mTOR1 mTOR2 Eif4E-F-G P P 雌激素 生长因子 生长因子受体 血浆细胞膜 细胞浆 ER靶向基因转录 核 乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传
8、导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 Pi3k-Akt mTOR是其中的一条重要通路 依维莫司依维莫司 研究显示：在接受AI治疗的晚期ER阳性乳腺癌中，约20%-50%ER基因存在获得性ESR1突变 ER的LBD突变是相当一部分患者获得性内分泌耐药的原因 AI治疗后ESR1突变会导致AI的获得性耐药 氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择 文中提到：氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择 ESR1突变 簇集在“ER配体结合域”非配体依赖的 ER活跃 导致部分 内分泌耐药 增强肿瘤 转移能力 Jeselsohn R,et al.Nat Rev Clin Oncol.2015 Jun 30
9、.doi:10.1038/nrclinonc.2015.117.BOLERO-2：依西美坦 依维莫司 绝经后激素受体阳性、HER2阴性 晚期乳腺癌 既往非甾体类AI治疗后进展*(n=724)依西美坦 25 mg/d+依维莫司 10 mg/d(n=485)依西美坦 25 mg/d+安慰剂(n=239)治疗直至 疾病进展 或出现丌可 耐受的毒性 R 分层因素：既往内分泌治疗的敏感程度 内脏转移不否 主要终点：PFS(研究者评估)次要终点：ORR、OS、CBR、安全性 2:1 Hortobagyi GN,et al.SABCS 2011.Abstract S3-7.Baselga J,et al.N
10、 Engl J Med 2012;366:520-529.BOLERO-2：主要研究终点 Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.0 依维莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰剂+依西美坦(E/N=157/239)依维莫司 458 398 294 212 144 108 75 51 34 18 8 3 3 0 安慰剂 239 177 109 70 36 26 16 14 9 4 3 1 0 0 时间(周)处危险患者数：0 12 6 18 24 30 36 48 60 42 54 72 66 78 HR=0.43(95%CI:0.350.
11、54)EVE+EXE:6.9个月 PBO+EXE:2.8个月 Log rank P 值=1.4 x 10-15 80 60 40 20 100 事件发生率(%)PFS亚组分析：依维莫司联合治疗组在 既往接受过治疗的次数越多，获益越大 EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂 Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.亚组 No.HR(95%CI)依维莫司更好 安慰剂更好 既往治疗次数 1 2 3 最近的治疗 AI 抗雌激素 其他 最近治疗的目的 晚期或转移性疾病的姑息性治疗 辅助治疗 既往氟维司群治疗 是 否 既往化疗 是 仅新辅助或
12、辅助治疗 转移性疾病的治疗 (有或无新辅助或辅助治疗)否 孕激素受体阳性 是 否 118 217 389 532 122 70 586 138 119 605 306 186 232 523 184 0.1 0.3 0.5 1.0 10.0 Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.FIRST研究设计 主要终点 临床获益率 次要终点 客观缓解率 至进展时间 缓解持续时间 临床获益持续时间 安全性 探索性终点 后续治疗最佳疗效 血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局 激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的 随机(1:1)、II期、开放研究(n=205)氟维
13、司群 500 mg(500 mg i.m.第0、14、28天，之后每28天治疗)n=102 阿那曲唑1 mg(1 mg p.o.每日)n=103 进展 进展 入组时间2006.1-2009.1 FIRSTFIRST研究次要终点：研究次要终点：TTPTTP 芙仕得芙仕得 500mg500mg 瑞宁得瑞宁得 1 mg1 mg 中位TTP(月)23.423.4 13.1 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 时间(月)HR=0.66 95%CI=0.47-0.92 P=0.01 瑞宁得(n=103)芙仕得(n=102)无进展生存患者的比例
14、Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.氟维司群氟维司群 500 mg500 mg 绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌（晚期一线）阿那曲唑阿那曲唑1mg1mg 主要终点：主要终点：TTPTTP 次要终点：次要终点：OSOS，ORRORR，CBRCBR，DoRDoR，DoCBDoCB，QoLQoL，SafetySafety 探索性终点：生物标记物等探索性终点：生物标记物等 FALCON（III期）To be continued To be continued 使用丌同类型AI的序贯治疗 中位TTP 3-5个月 Miller WR,et al.Breast
15、Cancer Res 2012;14:201.初始治疗 二次治疗 例数 客观缓解(%)TTP(月)阿那曲唑或来曲唑 依西美坦 23 8.7 5.1 阿那曲唑 依西美坦 12-4.4 阿那曲唑 依西美坦 50 8.0 5.0 阿那曲唑或来曲唑 依西美坦 114 5.0 4.5 阿那曲唑或来曲唑 依西美坦 31 19.4 3.2 阿那曲唑或来曲唑 依西美坦 30 0.0 4.0 阿那曲唑或来曲唑 依西美坦 60 20.0 3.2 阿那曲唑或来曲唑 依西美坦 105 4.8 3.2 Miller WR,et al.Breast Cancer Res.2012 Jan 19;14(1):201.辅助A
16、I治疗失败后的选择？孕激素 他莫昔芬 氟维司群 500 一 线治疗 辅助治疗 二线治疗 氟维司群 500 SAI SAI SAI+依维莫司 NSAI 他莫昔芬 SAI+依维莫司 辅助TAM治疗失败后的选择？孕激素 他莫昔芬 氟维司群500 NSAI SAI 氟维司群 500 NSAI NSAI 一线治疗 辅助治疗 二线治疗 依维莫司+SAI SAI TAM治疗失败后，换用氟维司群500mg的PFS长达8.1个月 初始治疗 研究名字 二次治疗 N 客观缓解(%)临床获益(%)TTP(月)三苯氧胺/其他AO如托瑞米芬 FEM-INT-01 AI 356 19.1 27 5.7 三苯氧胺/其他AO如托瑞米芬 FEM-INT-01 AI 357 12.3 23 5.7 三苯氧胺/其他AO如托瑞米芬 0020/0021 AI 423 16.5 40.9 4.1 三苯氧胺/其他AO如托瑞米芬 0020/0021 氟维司群(250mg)428 19.2 43.5 5.5 三苯氧胺/其他AO如托瑞米芬 China CONFIRM 氟维司群(250mg)63-5.6(PFS)三苯氧胺/其他AO如托瑞米芬
