1、人工合成抗菌药人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 磺胺类磺胺类和甲氧苄啶和甲氧苄啶抗菌药抗菌药 硝基呋喃类和硝基咪唑类硝基呋喃类和硝基咪唑类 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 一、概述一、概述 喹诺酮类抗菌药含有喹诺酮类抗菌药含有4 4-喹诺酮喹诺酮母核母核、人工合成人工合成。优点：优点：抗菌谱广抗菌谱广、抗菌效力强抗菌效力强、药动学特性好药动学特性好、安全性较大安全性较大、疗效价格比高疗效价格比高、与其他抗菌药与其他抗菌药物无交叉抗药性等物无交叉抗药性等。已成为目前治疗感染性疾病的已成为目前治疗感染性疾病
2、的主要药物主要药物，尤其第三代喹诺酮尤其第三代喹诺酮类药物类药物（氟喹诺酮类氟喹诺酮类）。1.1.第一代药物：第一代药物：萘啶酸萘啶酸（19621962年合成）年合成）目前已不用（属淘汰之列）。目前已不用（属淘汰之列）。2.2.第二代药物：第二代药物：吡哌酸吡哌酸（19741974年合成）年合成）抗菌活性比萘啶酸高，对肠杆菌科细菌作用强，对部分绿抗菌活性比萘啶酸高，对肠杆菌科细菌作用强，对部分绿脓杆菌有效，不良反应较少。脓杆菌有效，不良反应较少。主要用于主要用于尿路尿路和和肠道感染肠道感染。【发展概况与分代发展概况与分代】3.第三代药物：第三代药物：诺氟沙星诺氟沙星，氧氟沙星氧氟沙星，依诺沙星
3、依诺沙星，环丙沙星环丙沙星等等 自自1979年合成诺氟沙星年合成诺氟沙星(norfloxaein)以来相继合成了为数众以来相继合成了为数众多的多的含氟含氟的喹诺酮类衍生物的喹诺酮类衍生物，为临床提为临床提供供了具有广阔应用前景了具有广阔应用前景的一系列新产品的一系列新产品。对各种肠杆菌科的细菌对各种肠杆菌科的细菌、流感杆菌流感杆菌、铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌、淋球菌淋球菌抗菌作用强抗菌作用强，对革兰阳性菌也有一定作用对革兰阳性菌也有一定作用，但对厌氧菌作用不但对厌氧菌作用不理想理想。4.第四代药物：第四代药物：加替沙星加替沙星，莫西沙星莫西沙星，吉米沙星吉米沙星等等 特点：抗菌谱广特点：抗菌谱广
4、，抗菌作用强抗菌作用强，对需氧菌对需氧菌、厌氧菌均有效厌氧菌均有效。各代喹诺酮类药物的主要特性各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势发展趋势 分分 代代 药动学药动学 安全性安全性 抗菌活性抗菌活性 抗菌谱抗菌谱 应用应用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G(G-,除铜绿除铜绿)第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G(G-,铜绿铜绿,部分部分G G+)第第3 3代代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G(G-,G G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,部分厌氧菌部分厌氧菌)第第4 4代代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G(G-,G,G+,支支,衣衣,军军
5、,分枝分枝,厌氧菌厌氧菌)药动学特性包括：口服药动学特性包括：口服F F，药物血浓和组织中浓度，药物血浓和组织中浓度，t t1/21/2 【构效关系构效关系】基本结构基本结构:4:4-喹诺酮喹诺酮 3 3位位COOH和和4 4位位C=O为活性必需为活性必需 在在C C6 6、N N1 1、C C7 7、C C8 8引入不同的基团引入不同的基团 改变抗菌谱、抗菌活改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、性、脂溶性、光敏反应、CNSCNS毒性毒性形成各具特点的喹诺酮形成各具特点的喹诺酮类药物。类药物。XNOCOOH12345678AB【作用机制作用机制】1、主要机制：主要机制：抑制细菌抑制细菌DN
6、A回旋酶回旋酶(对对G-菌菌)和拓扑异构酶和拓扑异构酶(对对G+菌菌),干扰细菌干扰细菌DNA复制复制，杀灭细菌杀灭细菌。（1）对对G-菌：菌：DNA回旋酶回旋酶(gyrase)（2）对对G+菌：菌：拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomerase)IV 2、其他可能机制其他可能机制:诱导诱导DNA的的SOS修复修复，引起引起DNA错误复制错误复制，从而造成基从而造成基因突变因突变，导致细菌死亡导致细菌死亡 使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而使糖肽降解而改变了细胞壁肽聚糖成分改变了细胞壁肽聚糖成分，最终导致细菌产生溶菌最终导致细菌产生溶菌 抗菌后
7、效应抗菌后效应 【作用机制作用机制】DNADNA回旋酶的作用回旋酶的作用 DNADNA复制复制、转录转录、重组与修复均重组与修复均要求要求DNADNA为负超螺旋状为负超螺旋状 在在DNADNA复制和转录时复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋负超螺旋结构必须先解旋，导致正超导致正超螺旋状螺旋状DNADNA形成形成。DNADNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNADNA恢恢复负超螺旋结构复负超螺旋结构。细菌细菌DNADNA回旋酶为四聚体回旋酶为四聚体(2 22 2)，作用于正超螺旋：作用于正超螺旋：亚基亚基切断后侧双链切断后侧双链(开口活性开口活性,nicking,nic
8、king activity)activity)亚基亚基介导介导ATPATP水解供能水解供能、前侧双链后移前侧双链后移 亚基亚基封闭切口封闭切口(封口活性封口活性,closing,closing activity)activity)最终使正超螺旋变为负超螺旋最终使正超螺旋变为负超螺旋。DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点回旋酶与喹诺酮类作用靶点 DNA回旋酶回旋酶 切断后侧双链切断后侧双链 在前侧封闭切口在前侧封闭切口 Quinolones Quinolones ()()正超螺旋正超螺旋DNA 负超螺旋负超螺旋DNA 喹诺酮类抑制喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性回旋酶切口活性与封口活性
9、问问 题题 喹诺酮类药物能否影响人体喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？复制？哺乳动物真核细胞中不含哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。应少。拓扑异构酶拓扑异构酶的作用的作用 拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体四聚体C2E2)为解链酶，可在为解链酶，可在 DNA 复制时将环连缠绕的子代复制时将环连缠绕的子代DNA解环连解环连 拓扑异构
10、酶拓扑异构酶IVIV 解环连解环连 喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制 拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV 解环连解环连 Quinolones Quinolones 喹诺酮类抑制拓扑异构酶喹诺酮类抑制拓扑异构酶IVIV的解环连活性的解环连活性阻碍细菌阻碍细菌DNADNA复制复制细菌死亡细菌死亡 ()【耐药性耐药性】特点特点:本类之间有本类之间有交叉耐药性交叉耐药性，与其他抗菌药物之间无交叉与其他抗菌药物之间无交叉耐药耐药。耐药菌耐药菌:金葡菌金葡菌，肺炎球菌肺炎球菌，大肠埃希菌大肠埃希菌，粪肠球菌粪肠球菌 机机 制制:1、DNA回旋酶变异回旋酶变异（gyrA突变所致突变所致）或拓扑异构酶变
11、异或拓扑异构酶变异，降低对药物的亲和力；降低对药物的亲和力；2、外膜通透性降低；如外膜通透性降低；如:OmpF缺失缺失。3、外排体系增强外排体系增强（外排泵外排泵）。【体内过程体内过程】吸收：吸收：POPO吸收良好吸收良好，血药浓度高血药浓度高。但可螯合多价阳离子如但可螯合多价阳离子如FeFe2 2+、CaCa2 2+、MgMg2 2+、ZnZn2 2+等使等使F F。分布：血浆蛋白结合率低分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好穿透性好，分布广泛分布广泛：肺：肺、肾肾、尿尿、胆汁胆汁、前列腺组织中浓度前列腺组织中浓度 血浓血浓，脑脊液脑脊液、骨组织骨组织、前列前列腺液中浓度腺液中浓度 血浓血浓。代谢
12、与排泄：氧氟沙星代谢与排泄：氧氟沙星、左氧氟沙星左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星洛美沙星和加替沙星约约8080%以上以原形经肾脏排出以上以原形经肾脏排出。【抗菌作用抗菌作用】抗菌性质：抗菌性质：广谱、杀菌广谱、杀菌 抗菌谱：抗菌谱：对需氧的对需氧的G-菌菌(包括铜绿假包括铜绿假)有强大杀灭作用；有强大杀灭作用；对大多数对大多数G+菌菌(包括金葡菌和产酶金葡包括金葡菌和产酶金葡)作用良好；作用良好；对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第（第4代抗厌氧菌作用最强）。代抗厌氧菌作用最强）。1 1、呼吸系统感染：、呼吸系统感染：(1)(1)青
13、霉素高度耐药的肺炎链球菌感染青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染:首选莫西沙星，或首选莫西沙星，或+万古霉素；万古霉素；(2)(2)支原体、衣原体、军团菌感染：支原体、衣原体、军团菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。替代大环内酯类。(3)(3)结核病和非典型分枝杆菌感染：结核病和非典型分枝杆菌感染：环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。【临床应用临床应用】2 2、肠道感染及伤寒：、肠道感染及伤寒：菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选 伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松头
14、孢曲松 【临床应用临床应用】【临床应用临床应用】3 3、泌尿生殖道感染、泌尿生殖道感染:（1 1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等均有效；）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等均有效；（2 2）淋病：首选环丙）淋病：首选环丙-、氧氟、氧氟-、内酰胺类内酰胺类 （3 3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星 4 4、其他、其他 骨骼系统感染骨骼系统感染 包括革兰阴性杆菌骨髓炎和骨关节感染包括革兰阴性杆菌骨髓炎和骨关节感染 皮肤软组织感染皮肤软组织感染 包括革兰阴性杆菌所致五官科感染和伤包括革兰阴性杆菌所致五官科感染和伤口感染口感染 【临床应用
15、临床应用】【不良反应不良反应】1、胃肠反应：环丙、氧氟、培氟、胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起。易引起。2、中枢神经系统毒性：兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、中枢神经系统毒性：兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶癫痫病史、与茶碱类碱类/NSAID合用合用 机制：机制：Quinolones抑制抑制-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)与受体结合。与受体结合。Quinolones抑制茶碱类代谢。抑制茶碱类代谢。NSAID使使Quinolones对对GABA抑制增强抑制增强 3 3、皮肤反应及光敏反应：、皮肤反
16、应及光敏反应：28%28%（司氟、氟罗、洛美（司氟、氟罗、洛美 最多见；最多见；莫西莫西-无，左氧氟无，左氧氟-极低）。极低）。表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。肤脱落等，偶致过敏性休克。【不良反应不良反应】4 4、软骨损害：、软骨损害：（1 1）幼龄动物负重关节软骨损害。）幼龄动物负重关节软骨损害。（2 2）儿童用药后出现关节肿痛。）儿童用药后出现关节肿痛。（培氟、氟罗（培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙多见；诺氟、环丙-无）；无）；5 5、其他：、其他：肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。【不良反应不良反应】1.1.第一个用于临床的氟喹诺酮类药；第一个用于临床的氟喹诺酮类药；2.2.抗菌谱广，抗菌作用明显比吡哌酸强，对铜绿假单胞菌有抗菌谱广，抗菌作用明显比吡哌酸强，对铜绿假单胞菌有一定抗菌活性。一定抗菌活性。3.3.为口服制剂：口服易受食物影响，空腹服血药浓度明显升为口服制剂：口服易受食物影响，空腹服血药浓度明显升高（高（2 23 3倍），以尿、粪药物浓
