1、人类染色体和染色体病 染色体的数目和结构 人类染色体 男性染色体 46,XY 女性染色体 46，XX 染色质 指间期细胞核中遗传物质存在的形式。染色质和染色体之间的关系(同一物质在细胞周期不同时期的不同形态和功能形式)常染色质和异染色质 常染色质：分布较稀疏，处于活跃状态。异染色质：分布较紧密，处于抑制状态。异染色质 常染色质 单倍体和二倍体 单倍体：只有一套基因组/染色体组的细胞/个体。二倍体：具有有两套基因组/染色体组的细胞/个体。同源染色体：一条来自父方，一条来自母方，形态相近，遗传物质组成和功能相似的两条染色体。核型(Karyotype)：所有染色体的组成形式。染色质的主要化学组成：D
2、NA、蛋白质、少量的RNA 从DNA到染色体的四级结构模型 从DNA到染色体的四级结构模型 一级结构：核小体串珠结构 二级结构：螺线管 三级结构：超螺线管 四级结构：染色单体 核小体的组成 核心颗粒核心颗粒 连接区连接区 八聚体八聚体 （组蛋白组蛋白H2AH2A、H2BH2B、H3H3、H4H4各各2 2分子）分子）140bp DNA140bp DNA，缠绕，缠绕1.751.75圈圈 60bp60bp左右左右DNADNA片段片段+H1+H1组蛋白组蛋白 DNA 核小体核小体 螺线管螺线管 超螺线管超螺线管 染色单体染色单体 压缩7倍 压缩6倍 压缩40倍 压缩5倍 共计压缩共计压缩840084
3、00倍倍 参见书P30图3-3 人类中期染色体形态 主缢痕：着丝粒所在部位两染色单体缩窄。副缢痕（次级缢痕）：有的染色体在长、短臂上还存在缩窄区或浅染区，称为副缢痕。随体：大部分近端着丝粒染色体短臂末端有一球形小体，借柄部与染色体主体称为随体。NOR：近端着丝粒染色体随体和短臂相连的柄部含有rDNA，可转录形成rRNA,与核仁形成有关，也称核仁组织者区。染色体结构模式图染色体结构模式图 染色体研究方法染色体研究方法 只有活细胞并可以分裂，才能制备染色体。常用制备染色体的材料：外周血、骨髓、胸腹水、活检组织、羊水、组织培养物等。关键步骤：秋水仙素处理；抑制中期分裂相 低渗；使细胞膨胀 固定；染色
4、体形态固定 滴片；分散染色体 染色；染色体着色 染色体显带 Q-;G-;R-;C-;Q-带 G-带 G-,R-带及模式图 染色体命名 人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN,1995)(An International System for Human Cytogenetic Nomenclature)p短臂 q长臂 del缺失 dup重复 i等臂 inv倒位 rob罗氏易位 t易位 der衍生染色体 ter末端 人类染色体共分为7组，AG，X属于C组;Y属于G组。46,XX,t(1;2)(p21;q23)46,XX,t(1;2)(p21;q23)染色体总数，性染色体组成，染色体总数，性染色体组
5、成，染色体变化染色体变化 染色体号；臂号；区号；带号；(.亚带）染色体表达式举例：染色体表达式举例：47,XY,+2147条染色体，男性，多一条21号染色体。45,X45条染色体，女性，少一条X染色体。先天性卵巢发育不全综合证。46,XX,del(6)(p24)46条染色体，女性，6号染色体短臂2区4带至短臂末端缺失。45,XY,-14,-21,+rob(14;21)(q11;p11)45条染色体，男性，少一条14号和一条21号染色体，多一条罗氏易位染色体，该染色体为14号长臂1区1带与21号短臂1区1带连接。46,XX,der(16)46条染色体，女性，16号染色体为衍生染色体。47,XXY
6、47条染色体，男性，多一条X染色体，克氏综合证。46,XX,t(5;8)(q23;q24.1)46条染色体，女性，5号与8号染色体相互易位，染色体断裂点分别为5号长臂2区3带和8号长臂2带1亚带。染色体畸变染色体畸变 数目畸变整倍体变化，以23为倍数（3倍体，4倍体）。非整倍体变化，单条增减（单体，多体）。结构畸变各类染色体断裂、片段丢失和重排。（易位、倒位）纯合体只有一种核型的个体。嵌合体具有两种和两种以上核型的个体。嵌合体表达式：核型/核型/核型.例如：46,XY/47,XXY 46,XX/46,XX,t(5;8)(q23;q24.1)/46,XX,del(6)(p24)染色体数目畸变的原
7、因染色体数目畸变的原因 46 24 22 22 22 24 24 46 23 23 23 23 22 24 减数分裂 第一次分裂 第二次分裂 数目畸变的纯合体是由于配子形成过程中，减数分裂产生了染色体不分离。染色体丢失、核内复制、双雄/双雌受精也是数目畸变的原因。46 46 46 46 46 45 47 数目畸变的嵌合体是由于胚胎发育过程中，有丝分裂产生了染色体不分离。嵌合体中部分含异常染色体的细胞可能会丢失，如45。有丝分裂 染色体结构畸变的原因染色体结构畸变的原因 染色体结构畸变的原因是染色体断裂、丢失、重排。着丝点横裂 易位染色体 等臂染色体 结构畸变导致部分单体和部分三体 1 6 1
8、6 1 6 1 6 1 6 1号部分三体 6号部分单体 1号部分单体 6号部分三体 正常 易位携带者 易位携带者 减数分裂 7号染色体与10号染色体易位 常见染色体结构畸变的类型：缺失(deletion)A B C D E F G A B C D E A B E F G 重复(duplication)A B C D E F G A B C D C D E F G A B C D E F G 倒位(inversion)A B E D C F G 易位(translocation)不同染色体之间片段的交换。罗伯逊易位(Robertsonian translocation):近端着丝点染色体的着丝点
9、融合。人类D组（13、14、15）、G组（21、22）和Y染色体为近端着丝点染色体。倒位环倒位环 正常染色体 倒位染色体 正常染色体 重复1，缺8 重复8，缺1 倒位染色体 四种配子 同源染色体 四射体四射体 易位 A B C D 四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB,CD)；一种为易位携带者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色体。（四射体照片）相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体。不等交换不等交换 发育不同阶段染色体畸变发育不同阶段染色体畸变 *在配子 形成期或受精24小时内的畸变将导致畸变纯合体。*在发育2-4天（卵裂及桑椹胚期）将导致不同比例的嵌合体。*在3胚层分化
10、（3周左右）阶段，某一层染色体畸变将导致由该胚层发育而来的组织器官系统异常。在各组织器官染色体异常嵌合体中，仅依外周血检查不一定能够发现嵌合核型。其他染色体畸变类型其他染色体畸变类型 染色体病染色体病 目前已发现的染色体异常核型达一万多种。染色体病达100多种。染色体病是由于染色体数目或结构异常而引起的具有一系列临床症状的综合征。常染色体病的共同特征：智力低下、发育迟缓、多发畸形。性染色体病的共同特征：性征发育不全或畸形、智力较低。常染色体病常染色体病 常染色体病是由于1-22号常染色体数目或结构异常引起的疾病。男女均发病。共同的发病机制是基因组失衡。21-三体综合征 21-三体又称先天愚型，
11、Down综合征。1866年英国医生JLH Down首先描述，1959年法国Lejeune证实该病的病因是由于G组染色体多了一条，后确定为21号。发病率：1/6001/800。临床表现：、特殊面容眼距宽、鼻塌平、口半开、流口水、耳廓小、手足短。、发育不良、肌张力低、关节松弛、新生儿有第三囟门。、部分患者有特殊肤纹，如通贯手、atd角达64(正常人41)，、半数患者伴有先天性心脏病，白血病发病率高于正常20倍。男性基本无生育能力，女性少数可有生育能力。大部分寿命不长，少数可达50岁以上。本病最大特点是智力低下。21三体照片 00.0020.0040.0060.0080.010.012y15-19y
12、20-24y25-29y30y32y35y38y40生育年龄与21-三体发病率的关系 21-三体的分类：、纯合型核型为 46,XX(XY),+21 大部分的21-三体为纯合型，发病原因95%为母亲发生了染色体不分离，且发生在第一次减数分裂。极少一部分为遗传的，既母亲为21-三体。、嵌合型核型为47,XX(XY),+21/46,XX(XY)在胚胎发育中某一时刻发生了染色体不分离，形成嵌合体。嵌合体的临床表现较纯合体轻，发病程度与异常核型细胞比例有关。、易位型核型为46,XX(XY),-14,+rob(14;21)易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。D/G易位型21-三体有45%是由平衡易
13、位携带者遗传而得。55%为新发生的。96%G/G易位型21-三体是新发生的。14 21 减数分裂 D/G平衡易位携带者遗传图解 易位型 21-三体 死胎 正常 易位 携带者 死胎 死胎 成活的胚胎有成活的胚胎有1/31/3可能性为可能性为2121-三体三体 （种配子）21-三体的产前检查、胎儿染色体检查、孕妇血清标记物检查 由于大多数21三体的母亲小于35岁，又不可能对所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标记物不失为一种实用的方法。血清标记物为:AFP(甲胎蛋白)UE3(雌三醇)HCG(绒毛膜促性腺激素)检出率为48%83%。假阳性率为5%。、引物原位扩增(PRINS)研究表明，导致21
14、-三体症状的21号染色体片段主要是21q22，在此区域内估计有50100个基因，其中含SOD1(过氧化物歧化酶)、CBS(胱硫醚-合成酶)、CRYA1(晶体蛋白A1)、ETS2(癌基因）等。所以含21q22片段的部分三体也将表现出相应体征。18-三体综合征 1960年由Edward报道，又称为Edward综合征。发病率为1/80001/3500，个别地区达1/8001/350。男女比为1:4，发病率与母亲年龄有关。临床表现：严重畸形，出生不久死亡，宫内发育迟缓，羊水过多，平均出生体重仅2243克，头长、枕凸，眼距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛。手呈特殊握拳状，摇椅足，智力严重低下。核型：47
15、,XX(XY),+18 80%为纯合型，10%为嵌合型，其他为各种易位。18-三体综合征照片 低耳位 手呈特殊握拳 1313-三体综合征三体综合征 1957年Bartholin首先描述；1960年Patau确认为13-三体，又称Patau综合征。发病率为1/25000，女性多余男性。发病率与母亲年龄有关。45%患儿在一个月内死亡，90%患儿在六个月内死亡。临床表现：发育畸形，较21-三体和18-三体更严重。小头、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下等。核型：47,XX(XY),+13 80%的病例为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。5p5p-综
16、合征综合征 1963年又Lejeune首先报道，因患儿哭声似猫叫，又称“猫叫综合征”。发病率为1/50000，在常染色体结构畸变中占首位。大部分患者能活到儿童期，少数可到成年。临床表现：患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，侯部畸形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下。核型：46,XX(XY),del(5)(5p15)80%为纯合体，10%为不平衡易位，少数为环型染色体和嵌合体。性染色体病性染色体病 性染色体病占所有染色体病的1/3。总发病率为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。KlinefelterKlinefelter综合征综合征 1942年 Klinefelter首先发现。又称先天性睾丸发育不全、克氏征。1959年Jacob证实核型为47,XXY。发病率1/10001/500。在精神病患者中和收容所中达1/100，不育男性中1/10。临床表现：阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、四肢修长、有部分女性特征，胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。纯合体中97%不育，因曲精小管玻璃样变性，无精子
