1、新药申报流程 商务实习生商务实习生 全伟鹏全伟鹏 药品注册管理药品注册管理 药品注册管理的发展 国外药品注册管理的发展 “反应停”事件曾经震惊了世界。反应停是为治疗女性怀孕早期呕吐的反应停”事件曾经震惊了世界。反应停是为治疗女性怀孕早期呕吐的药物，很多人吃了药后恶心的症状得到了明显的改善，于是它成了“孕药物，很多人吃了药后恶心的症状得到了明显的改善，于是它成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语）。妇的理想选择”（当时的广告用语）。但随即而来的是，许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为但随即而来的是，许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形”，受其影响的婴儿已多达“海豹肢畸
2、形”，受其影响的婴儿已多达1.21.2万名。万名。“反应停”事件引起了全球高度重视，许多国家纷纷修订或制定了药“反应停”事件引起了全球高度重视，许多国家纷纷修订或制定了药品管理法律，有些还制定了有关新药注册的单行法律法规。品管理法律，有些还制定了有关新药注册的单行法律法规。正是缺乏对药品注册的管理，才导致这一系列的“药害”事件发生。正是缺乏对药品注册的管理，才导致这一系列的“药害”事件发生。在没有相关制度时期，全球出现了许多“药害”事件。在没有相关制度时期，全球出现了许多“药害”事件。如：如：20世纪世纪20年代广泛使用含砷化合物治疗梅毒而导致很多人死亡；氯仿年代广泛使用含砷化合物治疗梅毒而导
3、致很多人死亡；氯仿用于分娩而使许多产妇死亡；用于分娩而使许多产妇死亡；2,4-二硝基酚用于减肥导致白内障和失明等。二硝基酚用于减肥导致白内障和失明等。目前我国已经形成以药品管理法相关规定为基础，由7部药品注册管理行政规章、60余个规范性文件、80余项药物研究技术指导原则构成的药品注册管理法律法规体系，并建立了以国家食品药品监督管理局（SFDA）、国家食品药品监督管理局药品审评中心为核心的药品注册管理体制。我国目前药品注册管理法律法规体系 药品管理法 药品管理法第五章以法律的形式确定了我国药品上市许可的审批制度，规定了药物临床试验必须经过国家食品药品监督管理部门审批，生产以及进口药品必须经过国家
4、食品药品监督管理部门审批并取得药品批准文号或进口药品注册证书，并规定药物的非临床安全性评价的研究机构和临床试验机构必须分别执行GLP、GCP。药品研发质量规范和技术要求 药物非临床研究质量管理规范 药物非临床研究质量管理规范对应的英文是“Good Laboratory Practice for Non-clinical Laboratory Studies”，简称GLP。GLP是为申请药品注册而进行的非临床研究必须遵守的规定。药物临床试验质量管理规范 药物临床试验质量管理规范对应的英文是“Good Clinical Practice”，简称GCP，是进行药物临床研究必须遵循的质量规范。GLP和
5、GCP GLP适用于申请药品注册而进行的非临床安全性研究。非临安全床研究适用于申请药品注册而进行的非临床安全性研究。非临安全床研究是指为评价药品安全性，在实验室条件下，用实验系统进行各种毒性试是指为评价药品安全性，在实验室条件下，用实验系统进行各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、致突变试验、致验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、致突变试验、致癌试验、各种刺激性试验及与评价药品安全性有关的其他毒性试验。癌试验、各种刺激性试验及与评价药品安全性有关的其他毒性试验。GCP是为保证药物临床试验过程规范、结果科学可靠，保护受试者的利是为保证药物临床试验过程规范、结果科学
6、可靠，保护受试者的利益，根据益，根据药品管理法药品管理法并参照国际公认原则而制定的。并参照国际公认原则而制定的。GCP适用于药适用于药物临床研究，凡药品进行各期临床试验，均需按规范执行。物临床研究，凡药品进行各期临床试验，均需按规范执行。药品注册 一、概念 二、药品的注册分类 三、药品注册申请 四、药品注册申请人 五、药品注册管理机构 六、药品注册管理的中心内容 概念：药品注册（registration of drug）是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。二、药品注册的分类
7、 药品按来源和标准分为新药、仿制药和进口药，按种类分为中药、化学药和生物制品。药品种类范畴差别很大，对其研究的内容、技术要求和评审重点也各不相同。为了保证药品研究质量，同时又能提高新药研制的投入和产出效率，我国采用药品注册分类审批管理办法。注册分类 中药、天然药物注册分9类 化学药品注册分6类 生物制品注册分15类。三、药品注册申请 药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药申请、补充申请和再注册申请。（一）新药申请 新药申请（new drug application，NDA）是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请程序
8、申报。（二）仿制药申请 仿制药申请（generic drug application）是指生产国家食品药品监督管理局已经批准的药品的注册申请，但是生物制品按照新药申请程序申报。（三）进口药品申请 进口药品申请（import drug application）是指在境外生产的 药品在中国境内上市销售的注册申请。（四）补充申请 补充申请（supplemental application for drug registration）是指新药申请、仿制药的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。（五）再注册申请 再注册申请（re-registration of dru
9、g）是指当药品批准证明文件有效期满后，申请人拟继续生产或进口该药品的注册申请。四、药品注册申请人 药品注册申请人，是指提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。我国药品注册申请人只能是机构而不能是个人。五、药品注册机构（一）国家食品药品监督管理局（SFDA）SFDA主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。行使许可权，审批新药、仿制药、进口药品、药品补充申请和药品技术转让，发给相应的药品证明文件。（二）省级药品监督管理部门 药品注册申请的受理和形式审查部门，同时负责对药物研制和临床试验的现场核查。也负责药品再注册的审批或备案，以
10、及管辖范围内的药品补充申请和备案。（三）国家食品药品监督管理局药品审评中心 药品注册的技术审评机构，负责对各类药品注册申报资料进行技术审评，提出技术审评意见，报国家食品药品监督管理局审批确定。（四）药品检验机构 中国食品药品检定研究院和省药品检验所是药品注册检验的法定专业技术机构。负责对药品标准进行复核，对注册样品进行检验。（五）国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 主要负责对药物非临床评价研究机构的GLP认证、药物临床试验机构的GCP认证，以及组织对药品生产进行现场检查。六、药品注册管理的中心内容 药物的研发过程大体上可以分为临床前研究、临床研究、生产上市和上市后监测等四个阶段。从药品监督
11、管理的角度来讲，药品注册，特别是新药管理的中心内容，就是对一个申请新药的物质能否进入人体试验，以及能否作为药品生产上市销售的评价、审核、批准，可以简称为“两批两报”。即药物临床研究的申报与审批、药品生产上市的申报与审批。药物的临床前研究和临床研究 药物的临床前研究（preclinical study）和临床研究（clinical study）作为药物研发过程的主要环节，是确证药品安全、有效、质量可控的关键过程。我国药品注册管理办法及相关规范中对药物的临床前研究和临床研究作了科学、严格的规定。临床前研究内容 包括：药物合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质
12、量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等；生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。根据药品注册申报资料的要求，临床前研究可概括为以下三方面 1.文献研究文献研究 包括药品名称和命名依据、立题目的与依据。包括药品名称和命名依据、立题目的与依据。（16号资料）号资料）2.药学研究药学研究 原材料工艺研究，制剂处方及工艺研究，确证化学结构或组分原材料工艺研究，制剂处方及工艺研究，确证化学结构或组分的试验，药品质量试验，药品标准起草及说明，样品检验，辅料，稳定的试验，药品质量试验，
13、药品标准起草及说明，样品检验，辅料，稳定性试验，包装材料和容器有关试验等。性试验，包装材料和容器有关试验等。（715号资料）号资料）3.药理毒理研究药理毒理研究 包括一般药理实验，主要药效学试验，动物药代动力学试包括一般药理实验，主要药效学试验，动物药代动力学试验，以及临床前药物药物安全性评价，如急性毒性试验、长期毒性试验验，以及临床前药物药物安全性评价，如急性毒性试验、长期毒性试验等。等。临床前药物安全性评价是药物临床前研究的核心内容。（临床前药物安全性评价是药物临床前研究的核心内容。（1627号号资料）资料）药物的临床研究 临床试验分为、期。期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人
14、体对新药的耐受期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对新药的耐受程度和药代动力学，为指定给药方案提供依据。（程度和药代动力学，为指定给药方案提供依据。（2030例）例）期：治疗作用初步评价阶段。目的是初步评价药物对目标适应证患者的期：治疗作用初步评价阶段。目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也为治疗作用和安全性，也为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。提供依据。包括随机盲法对照。（包括随机盲法对照。（100例）例）期：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的期：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证
15、药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。提供充分的依据。包括随机盲法对照。（包括随机盲法对照。（300例）例）期：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使期：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中使用的利益用条件下的药物疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。与风险关系以及改进给药剂量等。（2000例）例）临床试验 临床研究的实施 药物临床研究被批准后应当在药物临床研究被批准后应当在 3 年内实施，逾期作废，应该重新申请。年内实施，逾期作废，应该重新申请。完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交临床试验总结报完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交临床试验总结报告、统计分析报告等。告、统计分析报告等。
