1、1 仿制药杂质研究的基本思路仿制药杂质研究的基本思路 2 主要内容 一、概述 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 四、实例分析 五、小结 3 一、概述 1、杂质定义、分类及来源 2、杂质研究的重要性 3、仿制药杂质研究的基本要求 4 1、杂质的定义、分类及来源 杂质的定义：任何影响药物纯度的物质 杂质的分类：有机杂质、无机杂质、残留溶剂 有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的 无机杂质原料药和制剂生产或传递过程中产生的杂质，通常是已知的 残留溶剂原料药及制剂生产过程中使用公德有机溶剂，一般具有已知毒性 一、概述 5 1、杂质的定义、分类及来
2、源 杂质的来源：工艺杂质、降解产物等 工艺杂质工艺过程中引入的杂质，包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等 降解产物由药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相关 一、概述 6 2、杂质研究的重要性 保证药品安全有效是药品研发及药品评价所药遵循的一个基本原则 药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础 杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质研究和控制是药品质量保证的关键要素之一 杂质研究与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研究、药理毒理及临床研究间存在密切关系，直接关系到上市药品的质量及安全性 一、概述 7 2、杂质研究的重要性 药理活性或毒性杂质安
3、全性 普通杂质，控制纯度有效性 杂质产生的原因优化工艺，提高生产水平 重点关注可能对人体引起生理和/或副作用的物质 一、概述 8 2、杂质研究的重要性 国内的现状：对杂质研究的重要性认识不够 杂质分析方法的研究缺乏针对性 杂质限度的确定缺乏依据 忽视杂质研究与其他研究工作的联系 一、概述 9 3、仿制药杂质研究的基本要求 （1）指导原则对杂质研究的一般性要求 杂质谱的分析：根据工艺、结构特征和降解途径 可靠的研究方法：灵敏度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性等 合理的限度：限度依据、安全性资料 杂质研究的一般性要求同样适用于仿制药 一、概述 10 3、仿制药杂质研究的基本要求 （2）杂质研究
4、的限度要求 原料药的杂质限度 一、概述 最大日剂量 报告限度 鉴定限度 质控限度 2g 0.05%0.10%或1.0mg（取最小值）0.15或1.0mg（取最小值）2g 0.03%0.05 0.05 11 3、仿制药杂质研究的基本要求 （2）杂质研究的限度要求 制剂的杂质限度 一、概述 报告限度 最大日剂量 1g 1g 限度 0.1 0.05 鉴定限度 最大日剂量 1mg 1mg10mg 10mg2g 2g 限度 1.0或5ug（取最小值）0.5或20ug（取最小值）0.2或2mg（取最小值）0.1 质控限度 0.05%10mg 10mg100mg 100mg2g 2g 0.03%1.0或50
5、ug（取最小值）0.5或200ug（取最小值）0.2或3mg（取最小值）0.15 12 3、仿制药杂质研究的基本要求 （3）仿制药杂质研究的特点和基本考虑 特点 研究基础：被仿产品的相关信息（质量标准、实测结果等为研究工作的重要参考）研究目标：杂质水平不超过被仿产品 基本考虑 结合杂质研究指导原则要求、被仿产品的信息开展工作 一、概述 13 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 1、杂质谱的分析 2、被仿产品杂质的分析 3、杂质对比研究 4、杂质限度的确定 5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的关系 14 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 1、杂质谱的分析：依据合成工艺，分析可能产生的杂质 基于结构
6、特征，分析可能的降解产物 通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解试验 15 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 2、被仿品杂质的分析：通过被仿制药品质量标准进行分析 部分品种的国家标准中有已知杂质检查 收入EP、BP、USP的品种，通过其质量标准，可得到更多的已知杂质信息 通过被仿制药品实际测定结果进行分析 采用适当的检查方法（如LC/MS等），对被仿制药品进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析应关注被仿制药品是否有良好的研究基础应选择有良好研究基础的原发厂产品 16
7、 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 3、杂质对比研究：对比试制品及被仿制品的实测结果 杂质种类，与被仿制品比较，是否有新的杂质出现 杂质含量：是否超过被仿制品 对比研究结果分析及后续研究工作考虑 杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见超过鉴定限度的新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试制品的杂质控制达到了研究目标）杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过鉴定限度的新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工艺，降低杂质含量）17 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 3、杂质对比研究：对比研究结果分析及后续研究工作考虑 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含量不超过被仿
8、品 鉴定新杂质的结构 采用 合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质的结构进行综合分析，以确证杂质的结构 分析产生新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下，应按照前述杂质研究决策熟，进行后续研究 杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，且已知杂质含量超过被仿品 改进工艺，降低杂质水平 合成工艺路线：起始原料、中间体质量控制 反应条件的控制：精制方法等 18 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 4、杂质限度规定：确定依据 指导原则要求（原料药杂质限度要求：报告限度、鉴定限度、质控限度）被仿品质量标准（该质量标准是否完善）被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）试制样品研究结构（杂质种类
9、、杂质含量）相关文献资料 19 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 4、杂质限度规定：直接采用被仿品质量标准中限度 前提 被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 试制样品杂质水平不超过被仿品 （杂质种类、杂质含量）20 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 4、杂质限度规定：以被仿制药品质量标准中的方法及限度为基础，增加对单一杂质的控制 前提 被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 试制样品杂质水平不超过被仿品 有超过鉴定限度的新杂质，经工艺研究后仍未降至鉴定限度以下，但已确证结构，有安全性数据支持，根据样品实际的杂质水
10、平、安全性资料可支持的杂质水平综合考虑杂质限度 21 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 4、杂质限度规定：根据指导原则、对比研究结果确定限度 适合以下情况 被仿品质量标准中杂质控制方法不完善 被仿品质量标准中无有关物质检查项 试制样品杂质谱及杂质含量与被仿品有较大差异 根据指导原则中限度的要求、样品实际的杂质水平、安全性资料可支持的杂质水平综合考虑，确定各已知杂质、未知杂质（非特定杂质）、总杂质限度，与新药的杂质限度确定原则一致 22 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 4、杂质限度规定：已知杂质限度 在杂质安全性得到充分验证前提下 考虑生产工艺与分析方法的正常波动、产品的稳定性 选择工艺相对成
11、熟、批数多、批量接近工业化生产的样品 杂质的限度：平均值+3SD 23 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 4、杂质限度规定：未知杂质限度：不能超过指导原则的规定 总杂质的限度 指导原则对总杂质限度未提出明确的要求，主要是考虑到每个药品的实际情况不同，难以给出固定的限度要求 在质量标准中制订总杂质限度时，一般可根据各批样品中总杂质的实测值及长期留样试验结果综合考虑确定 前提条件：各已知杂质和未知杂质符合限度要求 24 二、仿制原料药杂质研究的基本思路 5、杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系：杂质研究与制备工艺 制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量）杂质研究结果验证制备工艺的可行性 杂质研究
12、结果为优化制备工艺提供重要信息 杂质检查方法的验证需要制备工艺中相关信息的支持 杂质研究与稳定性 杂质研究（降解途径、降解产物）时稳定性研究的重要内容，时贮藏条件选择的重要依据 杂质限度需要结合稳定性考察结果确定 25 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 1、制剂杂质来源的分析 2、被仿产品杂质的分析 3、杂质对比研究 4、杂质限度的确定 5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的关系 26 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 1、制剂中杂质来源的分析：原料药引入的杂质 降解产物（制剂杂质研究的重点）制剂制备过程中产生的杂质 贮藏期间的降解产物 原料药与辅料相互作用产生的杂质 复方制剂各组分相互作用产生的杂
13、质 27 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 1、制剂中杂质来源的分析：降解产物的确定 通过制剂的强降解试验（光、热、湿、氧化、酸、碱）进行分析 在原料药进行强制降解试验的基础上，用制剂进行强制降解试验，可进一步了解药物与辅料间的相互作用 比较考察制剂制备前后杂质情况的变化明确制剂制备过程产生的杂质 考察稳定性试验样品（加速试验及长期试验）的杂质情况明确制剂在贮藏条件下产生的降解产物 28 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 1、制剂中杂质来源的分析：复方制剂中杂质来源归属研究 杂质的分析预测：原料药引入的杂质、降解产物 通过对各原料药化学结构、理化性质、稳定性等分析，预测复方制剂中可能存在的降解产物
14、 原料药及单方制剂易出现的降解产物在复方中一般也存在 通过对各原料药化学结构的分析，初步判断主药之间是否也存在相互作用而产生杂质的可能性 将预测结构与实际测定结果进行比对 29 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 1、制剂中杂质来源的分析：复方制剂中杂质来源归属研究 通过试验研究对杂质的来源进行归属 检测方法一般才应经验证的HPLC梯度洗脱法 比较各原料药、原料药混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品的图谱，确定制剂色谱图中辅料峰，由各原料药引入的杂质峰 比较原料药色谱图与原料药混合物的色谱图，初步确定原料药之间是否忧相互作用 比较原料药混合物、辅料、原辅料混合物的图谱，初步确定原辅料之间是否有相互
15、作用 比较原辅料混合物与制剂的色谱图，初步确定制剂制备过程是否引起主药的降解和杂质的增加 30 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 1、制剂中杂质来源的分析：复方制剂中杂质来源归属研究 通过试验研究对杂质的来源进行归属 对各原料药、原料药按比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品分别进行影响因素试验（光、热、湿），测定试验前后样品的图谱，并进行比较分析 明确制剂中各药物在强光、高温、高湿条件下的主要降解产物 对复方制剂中的降解产物进行归属 基本确定药物与药物之间、药物与辅料之间在剧烈条件下是否存在相互作用，是否产生新杂质 31 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 1、制剂中杂质来源的分析：复方制剂中杂
16、质来源归属研究 通过试验研究对杂质的来源进行归属 对各原料药、原料药按比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品分别进行稳定性加速试验，测定不同时间样品的图谱并进行比较分析，并与长期留样试验结果进行比较 进一步明确复方制剂中各杂质的归属 明确各药物在加速试验条件下及一般贮藏条件下的主要降解产物。研究过程中还要注意外观性状、主药含量等变化，与杂质加查结果相互印证。另外，试验研究过程也可进一步验证检查方法及色谱条件是否可有效分离检出制剂中的杂质 32 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 2、被仿制剂杂质的分析：通过被仿制剂质量标准进行分析 目前制剂国家标准中进行已知杂质检查的品种很少 收入EP、BP、USP的制剂品种，可得到更多的已知杂质信息 通过被仿制制剂实际检测结果进行分析 采用适当的检测方法，对被仿制制剂进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析，应选择邮良好研究基础的原发厂产品，并关注其贮藏时间 33 三、仿制制剂杂质研究的基本思路 3、杂质对比研究：对比试制品及被仿制制剂的实测结果 杂质种类：是否有新杂质出现 杂质含量：是否超过被仿药品 对比制剂与所用原料药的杂质情况
