1、仿制药申报仿制药申报 内容大纲内容大纲 仿制药申报流程 仿制药申报相关法规 申报资料的撰写 仿制药物申报注册的关键因素 申报注册的隐形条款（潜规则、枪毙条款）案例分析 仿制药研发历程 企业提交申请 省级药监局形式审查 向中检所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料 不受理通知书及理由 不受理 受理 省级药监局5日内组织30日内完成对药物研制情况及原始资料进行现场核查，现场抽取3批样品送药检所检验。药检所进行检验30日 药品审评中心技术审评160日 需补充资料 4个月内一次性补充资料 药 审 中心 对 补充 资 料进 行 审评40日 药品审评中心据审评意见，样品生产现场检查报告和样品检验
2、结果形成综合意见报送国家局 国家局审批20日 不符合规定 审批意见通知 批准文号或临床批件批准文号或临床批件 仿制药申报流程图仿制药申报流程图 仿制药申报注册的相关法规仿制药申报注册的相关法规 中华人民共和国药品管理法（主席令45号）中华人民共和国药品管理法实施条例（国务院令360号）药品注册管理办法（局令28号）药品生产监督管理办法（局令14号）药品生产质量管理规范（局令9号）药监局通知，办事指南，指导原则等 合成需要注意的法规举例合成需要注意的法规举例 药品注册管理办法 第六十三条第六十三条 样品应当在取得药品生产质量管理规范认认证证书证证书的车间生产；新开办药品生产企业、药品生产企业新建
3、药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品生产过程应当符合符合药品生产质量管理规范的要求要求。第七十七条第七十七条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验。第八十三条第八十三条 已确认存在安全性问题的上市药品，国家食品药品监督管理局可以决定暂停受理和审批其仿制药申请。第十二章第十二章 时限 合成指导原则合成指导原则 起始原料的选择原则：起始原料的选择原则：起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺
4、的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性手性的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引在制备过程中可能引入的杂质入的杂质有一定的了解。试剂和溶剂的选择：试剂和溶剂的选择：一般应选择毒性较低的试剂，避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂，同时应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明，以利于在生产过程中对其进行控制，有利于劳动保护。中间体的研究与质量控制：中间体的研究与质量控制：中间体的质量控制应按照产品工艺路线的特点和终产品质控的需要合理选取质控项目。分析需要注意的法规举例分析需要注意的法规
5、举例 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 验证的检测项目分为鉴别、杂质检查（限度试验、定量试验）、定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）、其他特定检测项目等四类。化学药物残留溶剂 原料药制备工艺中可能涉及的残留溶剂主要有三种来源：合成原料或反应溶剂、反应副产物反应副产物、由合成原料或反应溶剂引入。第一类溶剂避免使用，第二类溶剂限制使用，第三类溶剂，建议在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。化学药物稳定性研究技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产
6、规模一致一致；药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致一致。原料药和药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装，加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。原料药可采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。申报资料的撰写申报资料的撰写 新药申报，附件2格式 1、综述资料；2、药学研究资料；3、药理毒理研究资料；临床试验资料 仿制药CTD格式 药学部分研究资料可按照CTD格式撰写提交，其余部分包括药品注册管理办法附件二规定的综述资料、药理毒理研究资料和临床试验资料仍按照原格式撰写提交。不需要单独撰写不需要单独撰写药品注册管理办法药品注册管理办法附件二规定的附件二规定的7号资料，
7、但号资料，但需要注意按要求提交“需要注意按要求提交“CTD格式申报主要研究信息汇总表”格式申报主要研究信息汇总表”。详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。稳定性研究（影响因素、加速和长期试验）需采用中试或者中试以上规模的样品进行研究。仿制药物申报注册的关键因素仿制药物申报注册的关键因素 合成：工艺可控适合工业放大 分析：杂质谱研究，起始原料的质量控制（有
8、关物质和异构体）。有关物质和异构体的研究。稳定性和质量研究工作的计划性和真实性。制剂：工艺，与原研产品的对比。质量研究和稳定性工作要做全（口服片剂的微生物限度，注射剂的澄清度，不溶性微粒，无菌等）现场考核：数据的真实性，人员的真实性，原始记录，发票，GMP培训，清洁记录，仪器设备的校验记录等。申报注册的隐形条款（潜规则）举例申报注册的隐形条款（潜规则）举例 原料药合成方面 质量研究方面 制剂方面 申报注册的隐形条款：原料合成方面申报注册的隐形条款：原料合成方面 所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如辅料中乙醇没有选用药用级
9、别，而是分析纯性的。例如辅料中乙醇没有选用药用级别，而是分析纯GB标准。标准。杂质谱没有进行对比研究。例如：原料药没有与标准品进杂质谱没有进行对比研究。例如：原料药没有与标准品进行有关物质的对比，制剂没有和原研产品进行有关物质的行有关物质的对比，制剂没有和原研产品进行有关物质的对比。对比。对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释究依据和科学合理解释。采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详碱经一步成盐、精
10、制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料碱生产工艺和过程控制资料。申报注册的隐形条款：原料合成方面申报注册的隐形条款：原料合成方面 对于原料药的制备规模和制剂的需求量相比过小，不能代表对于原料药的制备规模和制剂的需求量相比过小，不能代表工业化生产水平。工业化生产水平。于工艺中使用了于工艺中使用了化学药物残留溶剂研究的技术指导原则化学药物残留溶剂研究的技术指导原则中规定的中规定的I类溶剂，但未进行替代研究或提供充分的文献支持类溶剂，但未进行替代研究或提供充分的文献支持该溶剂的不可替代性的注册申请该溶剂的不可替代性的注册申请。结构确证所进行的研究不全
11、面，未能根据化合物的结构特点结构确证所进行的研究不全面，未能根据化合物的结构特点全面研究原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水全面研究原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等溶剂等。（元素分析，DSC，TG，XRD红外等尤其对于手性化合物，必须能够确证化合物立体构型，单晶数据、二维谱，圆二色谱等）改盐药物，且没有明显优势的原料药合成。改盐药物，且没有明显优势的原料药合成。申报注册的隐形条款：质量研究方面申报注册的隐形条款：质量研究方面 研究结果显示药品的质量低于已上市产品或原剂型产品（研究结果显示药品的质量低于已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量一般应为原发厂产品）质量。检测样品
12、的批次和规模、包装等不符合指导原则要求，且检测样品的批次和规模、包装等不符合指导原则要求，且未合理说明原因未合理说明原因。研究结果显示药品的稳定性不如已上市产品或原剂型产品研究结果显示药品的稳定性不如已上市产品或原剂型产品，且未合理说明原因，且未合理说明原因。（制剂一般会做与原研产品的稳定性研究对比）申报注册的隐形条款：制剂方面申报注册的隐形条款：制剂方面 处方中所用辅料存在安全性隐患处方中所用辅料存在安全性隐患。注射剂无菌注射剂无菌/灭菌工艺的无菌保证水平不符合灭菌工艺的无菌保证水平不符合化药药品化药药品注射剂基本技术标准注射剂基本技术标准规定规定。制剂的制备规模（以省级食品药品监督管理部门
13、出具的研制剂的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）过小。制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）过小。局部用药需要报送特殊安全性试验资料，必要时应当进行局部用药需要报送特殊安全性试验资料，必要时应当进行局部吸收试验。对于注射制剂，应完成刺激性试验、过敏局部吸收试验。对于注射制剂，应完成刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验；对局部用药则需要根据用药部位完性试验和溶血性试验；对局部用药则需要根据用药部位完成刺激性试验和成刺激性试验和/或过敏试验，以评价产品的特殊安全性或过敏试验，以评价产品的特殊安全性。改剂型，注射剂改冻干粉，口服普通片改缓释片，药
14、代动改剂型，注射剂改冻干粉，口服普通片改缓释片，药代动力学数据提示体内过程发生变化，而未提供相关安全性试力学数据提示体内过程发生变化，而未提供相关安全性试验资料验资料。案例分析：一、制剂工艺缺陷案例分析：一、制剂工艺缺陷 阿德福韦酯软胶囊 本品活性成分阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度粒度进行研究和控制，工艺研究存在缺陷；没有与原研没有与原研产品进行溶出度的对比产品进行溶出度的对比；本品稳定性试验仅考察了崩解时限 未考察溶出度。因此不予批准。阿法骨化醇口服液 本品有关物质检查采用HPLC法
15、，样品进样量为0.05g，检测限为0.002g（相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出。而阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为软胶囊，本品设计为口服溶液稳定性是否符合要求，必须提供翔实的稳定性试验数据。现有关物质现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性检查方法无法证明本品的稳定性。建议不批准。一步成盐，精制制备原料药（起始原料的选择）一步成盐，精制制备原料药（起始原料的选择）丙泊酚：（1）丙泊酚为2，6-二异丙基苯酚，结构较为简单，合成工艺也较为成熟，文献报道的合成路线一般以苯酚为起始原料，经与丙烯或者异丙醇发生傅克烃基化反应即得。由于苯酚毒性较大，且丙泊酚的生产工艺较为简单，化工厂
16、生产丙泊酚的工艺成熟且稳定，故建议在固定化固定化工品来源、工艺，严格控制其质量工品来源、工艺，严格控制其质量的前提下，认可目前采用的化工品精制的工艺。（2）根据国家局发布的化学药品技术标准，对于“采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的”品种不予批准，但本品申报资料中提供了详细的丙泊酚粗品的合成工艺和过程控制要求详细的丙泊酚粗品的合成工艺和过程控制要求，符合上述要求。综上，建议批准。立题依据问题立题依据问题 羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20：在早年血源较为充足，又无更好产品的情况下，羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20制剂在临床上发挥了代血浆的作用。在当前已有更为安全有效的产品的情况下，羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20制剂已经不适宜继续在临床使用。（CDE技术问题解答）含镁离子的抗生素系列直接申请临床：某抗生素，国外上市已经几十年，现在国内申请胶囊、片剂、复方胶囊、复方干混悬剂。审评意见，几十年的抗生素耐药性变化很大，临床环境有很大改变，不予批准。（药物研发立题合理性临床评价 赵明 药审中心
