1、 2009年12月 内部资料 不批准案例分析不批准案例分析 目目 录录 一 序言 二 化药退审案例 三 中药退审案例 四 申报注意事项 一、序一、序 言言 一、序一、序 言言 二、化药退审案例二、化药退审案例 阿德福韦软胶囊（阿德福韦软胶囊（1 1）类别：化类别：化5 5类类 结论：结论：不批准不批准 不批准理由：不批准理由：工艺缺陷工艺缺陷 阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品选阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工
2、艺未对阿德福韦酯的粒度迚行研究和控制粒度迚行研究和控制 质量研究问题质量研究问题 与上市原剂型（片剂、胶囊）的溶出条件不一致无法分辨不同质量制剂的溶出与上市原剂型（片剂、胶囊）的溶出条件不一致无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为迚行比较行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为迚行比较 稳定性研究问题稳定性研究问题 仅迚行了崩解时限考察，未考察溶出度仅迚行了崩解时限考察，未考察溶出度 反思反思 问题太多，当引以为戒。改剂型应与原剂型进行必要的药学研问题太多，当引以为戒。改剂型应与原剂型进行必要的药学研究对比，工艺和稳定性方面的问题堪称低级错误。究对比
3、，工艺和稳定性方面的问题堪称低级错误。再者，以后改剂型品种需突出剂型特点和临床应用优势，立题再者，以后改剂型品种需突出剂型特点和临床应用优势，立题时需引起关注。时需引起关注。二、化药退审案例二、化药退审案例 阿法骨化醇口服液（阿法骨化醇口服液（2 2）类别：化类别：化5 5类类 结论：结论：不批准不批准 不批准理由：不批准理由：有关物质有关物质 检查采用检查采用HPLCHPLC法，样品迚样量为法，样品迚样量为0.05g0.05g，检测限为，检测限为0.002g0.002g（相当于迚样（相当于迚样量的量的4%4%），无法保证杂质被有效检出，现有关物质检查方法无法证明本品的稳），无法保证杂质被有效
4、检出，现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。定性。剂型剂型 阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为口服溶液剂的合理性何在？阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为口服溶液剂的合理性何在？稳定性研究稳定性研究 未提供翔实的稳定性试验数据。未提供翔实的稳定性试验数据。反思反思 杂质检查方法研究不深，开发初期当考虑剂型的合理性。杂质检查方法研究不深，开发初期当考虑剂型的合理性。二、化药退审案例二、化药退审案例 注射用氨曲南（注射用氨曲南（3 3）类别：仿制类别：仿制 结论：结论：不批准不批准 不批准理由：不批准理由：有关物质有关物质 检查采用检查采用HPLCHPLC法，未针对法，未针对E E
5、异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南迚异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南迚行研究验证，同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间行研究验证，同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间偏长（大于偏长（大于100100分钟，申报资料色谱图仅记录至分钟，申报资料色谱图仅记录至2626分钟），且检测波长分钟），且检测波长选择不合适，不利于杂质的检出，方法不可行。选择不合适，不利于杂质的检出，方法不可行。反思反思 杂质检查方法研究时未参考文献报道及国外药典收载的方法，杂质检查方法研究时未参考文献报道及国外药典收载的方法，闭门造车终酿大祸。另外以后再开发需闭门造车终酿大祸。另外以后再开发需关
6、注聚合物关注聚合物的检查法，的检查法，必要时订入标准。必要时订入标准。二、化药退审案例二、化药退审案例 单硝酸异山梨酯葡萄糖注射液（单硝酸异山梨酯葡萄糖注射液（4 4）类别：老类别：老4 4类类 结论：结论：不批准不批准 不批准理由：不批准理由：有关物质有关物质 检查采用检查采用HPLCHPLC法，液相条件与原剂型不同，且未验证现有方法是否法，液相条件与原剂型不同，且未验证现有方法是否能够分离和检出硝酸异山梨酯与能够分离和检出硝酸异山梨酯与2 2-单硝酸异山梨酯，而小水针等品种则单硝酸异山梨酯，而小水针等品种则对这两个杂质迚行了控制。对这两个杂质迚行了控制。反思反思 说起这个品种，应该是很多年
7、前的事了，但历史是一面镜子，说起这个品种，应该是很多年前的事了，但历史是一面镜子，事实上，事实上，历史留给人们的教训是人们从来没有从历史教训中得历史留给人们的教训是人们从来没有从历史教训中得到教训到教训。二、化药退审案例二、化药退审案例 多西他赛注射液（多西他赛注射液（5 5）类别：仿制类别：仿制 结论：结论：不批准不批准 不批准理由：不批准理由：稳定性试验稳定性试验 文献及相关资料显示本品宜在文献及相关资料显示本品宜在2 2-8 8 保存，而本品在保存，而本品在2525 条件下长期条件下长期放置安然无恙。另外，影响因素试验结果无法证明有关物质检查方法的放置安然无恙。另外，影响因素试验结果无法
8、证明有关物质检查方法的可行性。可行性。反思反思 毫无疑问，真实性存在问题。造假的后果是毫无疑问，真实性存在问题。造假的后果是搬起石头砸自己的搬起石头砸自己的脚趾头。脚趾头。二、化药退审案例二、化药退审案例 法莫替丁胶囊（法莫替丁胶囊（6 6）类别：仿制类别：仿制 结论：结论：不批准不批准 不批准理由：不批准理由：有关物质有关物质 采用采用TLCTLC法，采用法，采用1010粒胶囊内容物（约粒胶囊内容物（约1.2g1.2g）加）加0.5ml0.5ml二甲基甲酰二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀释至胺溶解后，甲醇稀释至10ml10ml，胶囊中辅料量大，省所复核时収现实际，胶囊中辅料量大，省所复核时収现实际
9、操作中因辅料量较大，加操作中因辅料量较大，加0.5mlDMF0.5mlDMF样品无法溶解，研究资料也无法证样品无法溶解，研究资料也无法证明本品中杂质是否可以被完全提取和检出，方法操作性差。同时，明本品中杂质是否可以被完全提取和检出，方法操作性差。同时，TLCTLC法的灵敏度差，方法学研究显示光及热破坏均未见降解产物斑点，稳定法的灵敏度差，方法学研究显示光及热破坏均未见降解产物斑点，稳定性试验资料显示样品经加速试验性试验资料显示样品经加速试验6 6个月及长期放置个月及长期放置9 9个月未见杂质斑点。个月未见杂质斑点。反思反思 建议改用建议改用HPLCHPLC法研究。法研究。二、化药退审案例二、化
10、药退审案例 法莫替丁口崩片（法莫替丁口崩片（7 7）类别：化类别：化5 5类类 结论：结论：不批准不批准 不批准理由：不批准理由：有关物质检查法有关物质检查法 冻干技术制备，溶出行为应较普通片明显改善，而冻干技术制备，溶出行为应较普通片明显改善，而溶出曲线显示口崩溶出曲线显示口崩片与普通片溶出行为无显著性差异，有远常理。片与普通片溶出行为无显著性差异，有远常理。反思反思 科学是老老实实的学问，研究不是一场游戏一场梦科学是老老实实的学问，研究不是一场游戏一场梦 二、化药退审案例二、化药退审案例 葛根素注射液（葛根素注射液（8 8）类别：仿制药类别：仿制药 结论：结论：不批准不批准 不批准理由不批
11、准理由 稳定性研究稳定性研究 稳定性考察有关物质检查液相色谱图不全，三批样品仅提供一批样品稳定性考察有关物质检查液相色谱图不全，三批样品仅提供一批样品图谱图谱 葛根素注射液临床应用不良反应问题突出葛根素注射液临床应用不良反应问题突出 反思反思 图谱不全说明申请人对相关法规政策指导原则的悟性图谱不全说明申请人对相关法规政策指导原则的悟性不够，退了也就退了不够，退了也就退了 第二条理由有点多余，也太牵强，不良反应突出的品第二条理由有点多余，也太牵强，不良反应突出的品种为什么还在市场上热卖，种为什么还在市场上热卖，SFDASFDA要做的难道仅仅是通要做的难道仅仅是通报一下不良反应而已？报一下不良反应
12、而已？二、化药退审案例二、化药退审案例 辅酶辅酶Q10Q10（9 9）类别：仿制药类别：仿制药 结论：结论：不批准不批准 不批准理由不批准理由 起始原料起始原料 工艺中只提供了两种起始原料的来源和质量证明，未提供工艺过程。工艺中只提供了两种起始原料的来源和质量证明，未提供工艺过程。但考虑到本品合成所用两个起始原料为常用起始原料，已提供了相应质但考虑到本品合成所用两个起始原料为常用起始原料，已提供了相应质控标准，且起始原料需经多步反应合成终产品，此种情况一般情况下可控标准，且起始原料需经多步反应合成终产品，此种情况一般情况下可不要求提供起始原料的工艺过程，但需引起注意。不要求提供起始原料的工艺过
13、程，但需引起注意。有关物质有关物质 辅酶辅酶Q10Q10（2Z2Z）异构体是本品中可能存在的主要杂质之一，质量研究）异构体是本品中可能存在的主要杂质之一，质量研究中未对该异构体检查迚行研究，不能全面反映药品质量情况。中未对该异构体检查迚行研究，不能全面反映药品质量情况。反思反思 起始原料问题虽不是本次退审的主要理由，但再开发原料药时起始原料问题虽不是本次退审的主要理由，但再开发原料药时需高度关注这一问题。一般情况下，没有哪个供货原料厂家乐需高度关注这一问题。一般情况下，没有哪个供货原料厂家乐意与药企共享工艺研究资料，但应尽力而为之，研究资料多多意与药企共享工艺研究资料，但应尽力而为之，研究资料
14、多多益善益善!有关物质研究不够深入已然成为老大难问题，亟待解决。有关物质研究不够深入已然成为老大难问题，亟待解决。二、化药退审案例二、化药退审案例 复方甘草酸苷分散片（复方甘草酸苷分散片（1010）类别：化类别：化5 5类类 结论：结论：不批准不批准 不批准理由：不批准理由：立题依据立题依据 本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂，甘氨酸、本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂，甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水，制成分散片不合蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水，制成分散片不合理。理。反思反思 拍脑袋立项的时代基本结束，拍脑袋立项的时代基
15、本结束，立项不能靠一时冲动，当反复论立项不能靠一时冲动，当反复论证其可行性。证其可行性。PsPs：分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，片中的：分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，片中的药物应是药物应是难溶性难溶性的。可加水分散后口服，也可将含于口中吮服的。可加水分散后口服，也可将含于口中吮服或吞服。或吞服。二、化药退审案例二、化药退审案例 枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（1111）类别：化类别：化5 5类类 结论：结论：不批准不批准 不批准理由：不批准理由：工艺工艺 设计为口腔崩解片，却采用普通片常用的湿法制粒工艺；处方中水不溶性辅料设计为口腔崩解片，却采用
16、普通片常用的湿法制粒工艺；处方中水不溶性辅料含量较高，制备工艺中没有对辅料的粒度等影响制剂特性的关键项目迚行严栺含量较高，制备工艺中没有对辅料的粒度等影响制剂特性的关键项目迚行严栺控制。处方及工艺研究工作存在严重缺陷。控制。处方及工艺研究工作存在严重缺陷。有关物质有关物质 采用采用HPLCHPLC法（检测波长法（检测波长274nm274nm），方法学研究显示，原料药经酸、碱、热），方法学研究显示，原料药经酸、碱、热（100100，2h2h）、氧化（）、氧化（10mg10mg主药主药0.1%0.1%双氧水双氧水5ml5ml，水浴，水浴15min15min）破坏均未见降）破坏均未见降解产物，主峰面积也基本没有变化，制剂破坏试验得到相同的试验结果，无法解产物，主峰面积也基本没有变化，制剂破坏试验得到相同的试验结果，无法考察现色谱条件下降解产物的检出情况及降解产物与主药的分离情况。现研究考察现色谱条件下降解产物的检出情况及降解产物与主药的分离情况。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。资料无法证明有关物质检查方法的可行性。反思反思 首先口崩片采用湿法未尝不可，其次，破坏性试验一定要对主药
