1、曾建军 乙型肝炎的母婴传播及对策 一、乙肝病毒母婴传播阻断工作已迫在眉睫 乙肝病毒（HBV）感染呈世界性流行，世界卫生组织最近估计目前全球有20亿人曾有过HBV 感染。其中3.5亿人已成为慢性感染者。每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭和原发肝癌。我国HBsAg携带率大约为10%-15%，每年有35万人死于慢性乙肝的相关疾病。在6岁以前受感染的人群中约25%在成年时将发展成肝硬化和肝癌，在青少年和成人感染中仅5%-10%发展成慢性，而新生儿感染后发展成慢性感染的几率高达90%。我国产前检查HBsAg阳性率约有11.2%-12.5%。妊娠合并肝炎为0.08%-17.8%，为非孕妇的6倍。
2、1951年首发报导了乙肝传播给新生儿，提供了母婴传播的依据。据估计，在HBV感染者中，有母婴传播者可达60%，我国每年约有72万-80万名孕妇携带HBV，感染率高达88%-90%。几乎1年内全部成为HBsAg携带者。全世界流行病学调查发现HBV的母婴传播有不同的发生率，其发生率与母亲妊娠的月份、母亲患急性或慢性肝炎、静脉血清标记物的浓度（HBeAg）的高低等均有关。HBV感染在携带者的母亲传给婴儿的发生率为5%，而在急性期为46.5%100%，在妊娠早中期感染率为6.2%，晚期则高约70%。大三阳母亲是高危人群，其围产期传播率为85%，这些婴儿如不经免疫干预，大约有90%的婴儿今后将成为HBs
3、Ag携带者。母婴传播是我国HBV慢性感染的主要途径。除通过血液、性传播，母婴传播约占40%-50%。且在围产期和婴幼儿期感染的HBV者分别有90%和25%-30%，将发展成慢性。在没有乙肝疫苗的干预下，乙肝传播率为60%，HBV-DNA阳性母亲的乙肝母婴传播率近90%。这是因为婴幼儿期机体免疫系统发育不完善，功能不健全，不能有效识别和清除病毒，免疫系统对HBV处于免疫耐受状态，其特点是HBV复制活跃。在乙肝疫苗广泛应用前约66%-93%大三阳孕妇所生婴儿在生后第一年患慢性HBV感染，婴儿成为HBV携带者与母孕期HBV-DNA浓度密切相关。若孕妇体内HBV高复制状态，双阳性、HBV-DNA高浓度
4、则母婴传播几率和危险性极大。故阻断HBV母婴传播是预防乙肝的主要措施，提高阻断HBV母婴传播效果是我国乙肝预防和控制的重点之一。预防新生儿感染能明显减少严重肝病的发生率，从而大大减轻社会及家庭的负担，接种乙肝疫苗是预防HBV感染最有效的方法，我国卫生部于1992年将乙肝疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙肝疫苗。2002年开始免费给予接种。二、专业用语解释 1、慢性HBV感染 有乙肝和HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg或HBV-DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。2、HBsAg阳性表示HBV感染。3、抗-HBs：是人的免疫系统针对HBsAg所产生的抗体，为保护性抗体，其阳性表示
5、对HBV有免疫力，见于乙肝康复期及接种乙肝疫苗者。说明病毒将被清除或已被清除，抗-HBs出现缓慢，接种乙肝疫苗后也可产生抗-HBs，提示接种疫苗成功。4、慢性HBV携带：血清HBsAg和HBV-DNA阳性、HBeAg、抗-HBe阳性，但1年内随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。5、母婴传播：围产期传播是母婴传播的主要方式，多为携带乙肝病毒的产妇在怀孕分娩过程中、分娩后、早期喂养期间，使婴儿感染HBV，这一传播途径在我国乙肝传播模式上占第一位。它包括：宫内传播、产程传播、产后传播，双阳孕妇婴儿感染率88%-90%，我国每年有20万以上婴儿被HBV携带的母亲感
6、染，女性成为下一轮母婴传播的传染源，其中35%成为慢性肝炎。6、乙肝疫苗：通过基因工程技术制备的高纯度的乙肝病毒表面抗原（即病毒的外壳），在经化学或加热灭活而成，注射人体后是不可能在体内繁殖造成感染的。7、仓鼠卵母细胞乙型肝炎疫苗，使用不如重组酵母疫苗方便，但其保护率高于重组酵母疫苗。8、乙肝疫苗的不良反应及禁忌证：常见的不良反应为注射部位红肿、疼痛，全身反应发热（一般不超过38）、头痛、乏力及周围皮肤出现皮疹。禁忌证：患有急、慢性疾病是疫苗接种的禁忌证。9、低、无应答：5%-10%对乙肝疫苗的刺激不产生抗-HBs或抗-HBs10 mIU/ml，其原因可能为 疫苗接种前未充分摇匀。应在上臂三角
7、肌注射，其它部位影响效果。接种的剂量及年次呈正相关或首次注射不及时。个体免疫缺陷。10、重组酵母乙肝疫苗：是把修筛、剪接的HBsAg基因片段转给酵母细胞而获得高效的HBsAg，作为乙肝疫苗的原料。11、HBIG：是人体血源生物制品，常规用量为100Iu-400Iu，由于生物安全和成本提高及来源有限，HBIG的供应及使用受到限制。12、保护率计算公式：13、高危人群：HBsAg阳性率或双阳性或HBV-DNA阳性母亲及所生婴儿 医务人员 经常接触血液的人员 托幼机构工作人员 器官移植患者 经常接受输血或血液制品者 免疫功能低下者 易发生外伤者 HBsAg阳性者家庭成员 男性同性恋或有多个性伴侣 静
8、脉内注射毒品者等 三、乙肝对胎婴儿的影响 1、早产、流产、死产和新生儿窒息 子宫对催产素敏感性增加 重型肝炎凝血功能降低 胎盘功能降低 早产率、死胎率上升、新生儿死亡率升高 重型肝炎的围产儿死亡率高达40%。2、病毒携带状态，特别是双阳性母亲，由于胎儿的免疫功能尚未成熟，感染后88%-90%的围产儿成为慢性携带者。3、致畸问题，如感染在早期，致畸的可能性存在。四、宫内感染及其对策 宫内感染是指母亲在怀孕时经胎盘或生殖细胞将HBV传播给胎儿，其传播率为5%-10%，也有报导为20%。一般认为若出生时外周静脉血HBsAg阳性或HBV-DNA阳性并持续6个月以上为宫内感染指标。主要发生在孕晚期，出生
9、时脐血等标本中HBV标志尚难排除母血污染之嫌，故一般不作为诊断依据。HBV宫内感染的机制及危险因素大都来自胎盘HBV感染,由先兆流产和先兆早产等因素，使胎盘损伤导致母血进入胎儿血循环，使胎儿感染。研究中发现HBV感染胎盘以及在胎盘中从母面到胎儿面的逐层转移。其二，母亲高水平HBV复制是宫内感染发生的因素。HBV宫内感染与母亲血清HBeAg阳性、HBsAg高滴度和HBV-DNA浓度成正比，基因突变与HBV宫内感染的关系尚需加大样本进一步研究。第三，先兆流产、先兆早产、羊水HBV感染、羊膜穿刺术、助产术、超期妊娠等因素可以增加宫内感染的危险性。第四，HBV宫内感染的易感性是决定病原体感染的发生、发
10、展和转归的重要因素，HBV宫内感染分布差异，强烈提示遗传易感性对HBV宫内感染的重要作用。孕期性行为与HBV宫内感染也有关系。HBV可通过胎盘，直接传播给胎儿，可能因HBV使胎盘屏障受损或通透性改变，使HBV更容易突破胎盘屏障发生宫内感染。也有人提出基因性垂直传播即在受精卵形成之前卵细胞的DNA已受到HBV-DNA的损害至胎盘形成后，这种损害又传给胎儿。宫内感染有两条途径 1、血源性 如先兆早产等因素引起胎盘微血管破裂，导致母血进入胎儿血循环使胎儿感染。2、细胞源性 HBV从母亲蜕膜细胞至胎盘绒毛毛细血管内皮细胞，通过细胞间传播而引起胎儿感染。据保守估计，我国每年有8-16万HBV宫内感染的新
11、生儿出生，（依2004年出生资料统计)，其多数将成为HBV终身携带，可能有25%以上慢性感染者死于与之相关的肝脏疾患或肝癌，而且这一特殊人群所造成的各代子女的HBV宫内感染连绵不断。垂直传播、水平传播持续存在，后果极为严重。我们的任务异常艰巨，HBV-DNA108 拷贝其宫内感染率高。新生儿发生宫内感染的机制多数认为妊娠晚期、胎盘成熟期。孕妇胎盘受有形或无形损伤，使母血经胎盘渗漏入胎儿造成感染。也有提出HBV感染胎盘，可能是通过细胞与细胞间传递或称渗透式的细胞转移过程等，然而宫内感染的高危因素已被肯定是与携带HBsAg孕妇有HBeAg阳性和或HBV-DNA高滴度密切相关。对宫内感染进行针对性的
12、预防 是控制乙肝的关键。近年资料报道，产前、产后母婴主、被动免疫的联合应用，使宫内感染率明显降低。但有人也提出母亲孕晚期注射HBIG对阻断HBV宫内感染传播效果不明显。宫内感染儿免疫失败率68.75%，HBV-DNA阳性母亲新生儿免疫失败率显著高于HBV-DNA阴性母亲所生新生儿，提示孕妇体内HBV复制水平越高，则新生儿免疫失败率越高，新生儿宫内感染率也越高。孕妇体内HBV复制水平与其新生儿HBV免疫失败相关，外周血单个核细胞感染是新生儿免疫失败的重要原因。经过主、被动免疫后仍有10%-20%高危儿免疫失败，多见于出生时已感染HBV，少数生后几个月内曾出现抗-HBs阳性，但效价不高，随访中抗-
13、HBs消失，而呈现HBV慢性感染。尽管采取多环节的阻断措施，使高危新生儿的免疫保护效果达到90%以上，然而仍有一部分免疫失败，其中有个体因素也有病毒因素，发现免疫失败儿童细胞免疫功能低下。从免疫失败儿童中，检测到HBV基因变异株，分析发现HBV变异株可以母婴传播，这是影响现有免疫措施不能起到阻断作用的又一因素。五、产程传播及其干预 主要发生在分娩过程中，因子宫收缩使胎盘绒毛膜血管破裂，少量母血渗漏入胎儿血循环引起，与产程长短关系密切。新生儿在经过产道或新生儿复苏过程中因挤压、吸痰、吸破粘膜等因素可造成新生儿皮肤粘膜的微小损伤或擦伤，或分娩中胎盘微细裂口的存在，使母亲羊水、阴道分泌物中的HBV得
14、以进入胎儿血液造成感染。也可能是婴儿经口摄入母血、羊水或阴道分泌物而感染或脐带断端受了母血污染产程传播是母婴传播的最主要的方式。分娩期经胎盘、羊水、阴道内血液及分泌物“接种”传播，此时新生儿的皮肤粘膜、胎盘或脐带如有损伤，病毒即可侵入新生儿血中。另外，于出生后新生儿立即抽出胃液进行检查，结果发现95.3%HBsAg阳性，说明经口传播的可能性很大。乳汁为70%，脐血为50%，羊水为33%。用PCR检测HBV-DNA阳性率，脐血为42.9%，母乳为37.5%，母亲唾液为10.7%。婴儿分娩过程被认为是高危新生儿感染HBV的主要方式。同时也表现在HBV感染有家族聚集性。大部分HBV母婴传播发生在分娩
15、过程中经血或经口传播。因此，可由免疫预防进行阻断。产时传播占40%-60%。产程中对HBV感染的预防：缩短产程 尽量保证胎盘的完整性 减少母血、羊水对婴儿的包围 预防新生儿吞咽产道分泌物、母血等 对新生儿清洁皮肤也十分重要。六、对实施剖宫产的探讨 既然慢性HBV携带孕妇的血液、羊水、阴道分泌物以及新生儿的胃内容物中可能检测出HBV-DNA，则似可认为剖宫产可减少新生儿通过产道吞入有传染性的母亲分泌物和血液，从而减少母婴传播的免疫失败。但对剖宫产能否减少母婴传播及免疫失败有不同的看法。对顺产、产钳助产和剖宫产不同分娩方式的高危儿均于出生时给予10g3的免疫方案，发现其抗-HBs阳性率、HBsAg
16、阳性率均无统计学差异，并无确切表明剖宫产能进一步减少免疫阻断失败率。因此，慢性HBV携带孕妇不应作为剖宫产的指征。七、产后传播（水平传播）及预防 指新生儿出生后6周内因与母亲密切接触而致的感染 新生儿期经哺乳及唾液传播，HBsAg阳性母亲的乳汁中含有较高的病毒颗粒，是新生儿产后感染的主要方式 婴儿口腔粘膜血运丰富，粘膜壁极薄且脆弱，粘膜容易破溃损伤，易被含有HBV的乳汁感染。吸乳时母亲的乳头被吸破，微量的血液进入婴儿口腔也易被感染 如不适当的喂养方式，口口相喂，也容易被感染 但如果新生儿在出生后已按照规程注射过乙肝疫苗和HBIG，则产后感染的可能性很小，可以母乳喂养。对高危儿的母乳喂养有不同的看法，母乳中含有多种营养成分和抗病毒物质，可使婴儿对常见病的发病率下降。过去有人认为母乳喂养会增加HBV母婴传播的危险 但有人在研究时发现双阳性孕妇所生婴儿出生后进行正规的主、被动联合免疫母乳喂养并未增加HBV母婴传播的危险性。近年来用PCR法检测大三阳孕妇其初乳84.9%-91.7%HBV-DNA阳性，小三阳其初乳中19.1%HBV-DNA阳性，单阳或1、5阳其初乳9.5%HBV-DNA阳性，观
