1、CCDCCD 药品认证管理中心药品认证管理中心 无菌药品的无菌药品的GMP检查检查 上海市食品药品监督管理局认证审评中心上海市食品药品监督管理局认证审评中心 张张 华华 药源社区药源社区 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 提纲提纲 无菌药品及特性无菌药品及特性 无菌药品无菌药品GMP管理的基本原则管理的基本原则 无菌药品生产管理的要点无菌药品生产管理的要点 无菌药品的无菌药品的GMP检查要点检查要点 2 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 无菌药品及特性无菌药品及特性 无菌药品无菌药品 一般指没有活体微生一般指没有活体微生物存在的药品物存在的药品 特性特性 无菌无
2、菌 无热原或细菌内毒素无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒无不溶性微粒 高纯度高纯度 3 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 实施实施GMP的目的的目的 确保持续稳定地生产出合格的药品确保持续稳定地生产出合格的药品 适用于预定用途适用于预定用途 符合注册批准要求和质量标准符合注册批准要求和质量标准 最大限度减少药品生产过程中的风险最大限度减少药品生产过程中的风险 污染污染 交叉污染交叉污染 混淆和差错混淆和差错 4 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 确保产品质量与一致性的确保产品质量与一致性的 控制总策略控制总策略 产品质量产品质量 与一致性与一致性 质量标准质量标准
3、 研发过程中确定产品完整特性研发过程中确定产品完整特性 实施实施GMPGMP （适合的厂房、经验证的生产工艺和测试方法、（适合的厂房、经验证的生产工艺和测试方法、原料检测、中控检测、稳定性检测等）原料检测、中控检测、稳定性检测等）参考参考ICH Q6A 5 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 无菌药品无菌药品GMPGMP管理的基本原则管理的基本原则 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其
4、工作态度。训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。的最终操作或成品检验。引自引自EC GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE,REVISION TO ANNEX 1,Manufacture of Sterile Medicinal Products,London,21 September 2005 6 药品认证管理中心
5、药品认证管理中心 2009-04 无菌药品生产管理的要点无菌药品生产管理的要点 生产加工的每个生产加工的每个阶段（包括灭菌阶段（包括灭菌前的各阶段）都前的各阶段）都必须采取预防措必须采取预防措施，以尽可能降施，以尽可能降低污染低污染 7 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 小组讨论小组讨论 有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内毒素有影响？内毒素有影响？有哪些方面的因素会对产品的可见异物或有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不溶性微粒有影响？不溶性微粒有影响？8 药品认证
6、管理中心药品认证管理中心 2009-04 无菌保证系统无菌保证系统 定义定义 为保证产品无菌状态而采取的所有措施为保证产品无菌状态而采取的所有措施 引自引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE,25 September 2007,PIC/S 9 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 最终灭菌产品的无菌保证系统最终灭菌产品的无菌保证系统 产品设计产品设计 原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下的控制的控制 控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需控制生产过程中
7、的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序 防止已灭菌和未灭菌产品的混淆防止已灭菌和未灭菌产品的混淆 保持产品的完整性保持产品的完整性 灭菌工艺灭菌工艺 包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、预防人为差错、验证校验等预防
8、人为差错、验证校验等 引自引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE,25 September 2007,PIC/S 10 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 无菌药品的无菌药品的GMP检查要点检查要点 应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检查查 现场检查现场检查 了解厂房、设备、工艺、关键操作了解厂房、设备、工艺、关键操作 核对相关规程和记录核对相关规程和记录 记录需要进一步核实的信息记录需要进一步核实的信息 文件检查文件检查 核查验证文件核查验证文件 抽查相关规程和记录抽查相关规程和记录 1
9、1 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 小组讨论小组讨论 假如你在检查一家假如你在检查一家最终灭菌的小容量最终灭菌的小容量注射液生产企业，注射液生产企业，在洗安瓿和隧道烘在洗安瓿和隧道烘箱干热处理工序，箱干热处理工序，你会问哪些问题？你会问哪些问题？12 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 小组讨论小组讨论 假如你在检查一假如你在检查一家粉针剂的生产家粉针剂的生产企业，可通过观企业，可通过观察窗看到无菌灌察窗看到无菌灌装间，你会问哪装间，你会问哪些问题？些问题？13 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 小组讨论小组讨论 假如你在检查一假如你在检查一家最
10、终灭菌的大家最终灭菌的大容量注射液生产容量注射液生产企业，正在灭菌企业，正在灭菌间检查，你会问间检查，你会问哪些问题？哪些问题？14 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 小组讨论小组讨论 15 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 厂房的检查要点厂房的检查要点 厂房布局和建造厂房布局和建造 洁净度级别的标准洁净度级别的标准 关键操作区的空气流向关键操作区的空气流向 洁净区的压差洁净区的压差 洁净区的清洁和消毒洁净区的清洁和消毒 环境监控（包括动态监控）环境监控（包括动态监控）HVAC系统的维护和监控系统的维护和监控 16 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-0
11、4 国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷 采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开有菌的操作区未完全分开 冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险菌区进入无菌区，带来微生物污染风险 无菌区设水池及洁具间，或设地漏无菌区设水池及洁具间，或设地漏 无菌区设单独的废物区无菌区设单独的废物区 洁净区压差监控不到位洁净区压差监控不到位 采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差 厂房有重大变更，不做确认和验证厂房有重大变更，不做确认和验证
12、17 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 设备的检查要点设备的检查要点 适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌 尽可能采用密闭系统尽可能采用密闭系统 合理布置和安装合理布置和安装 关键参数控制和记录仪表的校准关键参数控制和记录仪表的校准 设备的确认、维护和维修设备的确认、维护和维修 设备的清洁、消毒或灭菌设备的清洁、消毒或灭菌 共用设备应有防止交叉污染的措施共用设备应有防止交叉污染的措施 设备应在确认的范围内使用设备应在确认的范围内使用 18 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷 储存除菌过滤后药液的高位
13、槽呼吸口未安装呼吸器储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器 与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生产要求产要求 灭菌和冻干设备管理不到位灭菌和冻干设备管理不到位 温度探头或控制仪未校准温度探头或控制仪未校准 温度探头损坏维修不及时温度探头损坏维修不及时 （干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置（干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置 （干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档（干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档 未使用联动生产线，采用单机灌封未使用联动生产线，采用单机灌封 19 药品认证管理中心药品认证管理中心
14、2009-04 生产用水的检查要点生产用水的检查要点 水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力不应超越其设计能力 注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长物生长 水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档
15、20 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷 注射用水和纯化水标准不符合药典标准注射用水和纯化水标准不符合药典标准 工艺用水未做微生物限度的检测工艺用水未做微生物限度的检测 注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜过滤法过滤法 采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物限度，过滤的样品量不足限度，过滤的样品量不足 注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能反映系统保持不能反映系统保持65以上循环以上循环 未监测注射用水关
16、键使用点的细菌内毒素未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素 21 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 生产工艺检查要点（一）生产工艺检查要点（一）配制工序配制工序 操作区的设置和洁净度级别操作区的设置和洁净度级别 配制设备的选型配制设备的选型 配料处方配料处方 称量操作称量操作 称量记录称量记录 防止污染和交叉污染的措施防止污染和交叉污染的措施 22 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷 配制工序配制工序 提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊和和HVAC系统系统 称量操作位置的正上方安装高效空气层流称量操作位置的正上方安装高效空气层流 不注意物料称量的先后顺序不注意物料称量的先后顺序 整包装的物料不称量即投料整包装的物料不称量即投料 不按照规定的处方配制不按照规定的处方配制 称量记录不完整称量记录不完整 操作区域受到活性炭污染操作区域受到活性炭污染 23 药品认证管理中心药品认证管理中心 2009-04 生
