1、新生儿坏死性小肠结肠炎(Necrotizing Enterocolitis,NEC)一般概况 于1964年首次发现其具有独特的临床和放射表现 发病机制尚未完全明了的严重胃肠道疾病 在所有NICU的病婴中NEC的总的发生率在1%-5%之间，其中62%-94%的患者是早产儿，胎龄越小，NEC的发生率越高,占极低出生体重儿(VLBW)的存活者 5-10%NEC相关病死率在25%-30%,已成为早产儿的主要死亡原因 足月儿通常发生在生后3-4天，早产儿生后3-4周 NEC发生的危险因素 早产 围产期窒息 呼吸窘迫综合征 脐插管术 低体温 休克 缺氧 动脉导管未闭 青紫型先天性心脏病 红细胞增多症 血小
2、板增多症 贫血 交换输血 先天性胃肠道畸形 慢性腹泻 非母乳的配方乳 鼻空肠喂养 高渗配方乳 喂养量过多增加过快 流行期间住院 坏死性细菌的肠道移位 病因及发病机制 NEC最一致的流行病学危险因素：早产、肠道喂养、细菌定植 其他危险因素：窒息、先天性心脏病（CHD）、红细胞增多症、脐动静脉置管、使用消炎痛及甲基黄嘌呤、母亲吸烟等 胃肠道功能不成熟 NEC主要发生于早产儿及低体重儿,使人们自然想到胃肠道功能不成熟是该病的原因 发育未成熟的胃肠道分泌胃液及胰液的能力降低,使得细菌易于在胃肠道内繁殖 肠上皮细胞间的连接松弛,从而产生细菌移位,触发炎症反应而引起NEC 早产儿肠蠕动减慢又延长了细菌在肠
3、道内存留的时间,加重了细菌感染引发的炎症反应 胃肠道功能不成熟 结构屏障结构屏障 临床和动物实验都证实发生NEC时，肠道渗透性显著增加，同时伴随有上皮层的破坏 肠完整性可能受前列腺素、NO、表皮生长因子的调控 目前认为前列腺素通过增加紧密连接帮助屏障作用修复，这正好可以解释消炎痛-前列腺素抑制剂，与自发性肠穿孔的关系 胃肠道功能不成熟 生物化学屏障生物化学屏障 Paneth cells（潘氏细胞）：被发现在肠腺底部，分泌溶菌酶，磷脂酶A2和小的抗微生物肽，可以调节细菌群体的组成和分布。Paneth cells和其它肠上皮细胞分泌防御素，通过扩大促炎症反应和促分泌反应从而促进宿主防御反应。肠道屏
4、障发育异常和结构不成熟，都容易造成肠道的损伤 早产儿不论是结构屏障还是生物化学屏障都发育不成熟 胃肠道营养 所有发生NEC的婴儿中90%95%是胃肠道喂养，故胃肠道营养也被认为起主要作用。未经消化的配方乳为细菌的繁殖提供了底物 营养的吸收期间肠对氧的需求增加 不成熟的免疫系统 胃肠道运动障碍或静止 肠系膜血管调节能力不成熟或缺乏 缺氧或感染的应激 代谢需求增加可以导致组织缺氧 喂养与喂养与NECNEC 提供基质提供基质(CH2O)(CH2O)予细菌生长予细菌生长 过快过量喂养过快过量喂养 吸收不良吸收不良 碳水化合物的发酵碳水化合物的发酵 气胀气胀 肠腔内压增加肠腔内压增加 危及血管危及血管
5、*90%NEC90%NEC于进食后出现于进食后出现 胃肠道营养胃肠道营养 尽管知道肠道营养有上述不利，但大多数肠道喂养的早产儿并没有发生NEC 胃肠道营养同胃肠道外营养比较起来更容易管理，对粘膜产生有益的营养作用 导管相关的败血症、高糖血症、胆汁淤积及佝偻病是早产儿使用胃肠道外营养的并发症 不应为预防NEC发生而作出停止牛乳喂养的决定 感染性因素 只有30%的NEC患儿血培养阳性，而目前许多报道仍认为感染是NEC的重要发病因素，NEC可集中发病，采取严格感染控制措施后可减少NEC的发生，甚至消失 部分持不同意见学者认为细菌感染虽然是发生NEC的必要条件，但它不是NEC原发的原因，而是肠壁在窒息
6、后受到缺血缺氧损伤的继发感染。感染感染 与本病有关的有克雷白氏杆菌、埃希氏大肠杆菌、绿脓杆菌和一些其他肠道致病力不高的细菌，还有病毒与真菌见表。细菌 病毒 真菌 埃希氏大肠杆菌 轮状病毒 曲霉菌 克雷白氏杆菌 冠状病毒 毛霉菌 绿脓杆菌 阴沟杆菌 沙门氏菌 表皮葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 梭状芽孢杆菌 败血症时，循环中多种炎症因子水平升高，包括血小板活化因子(PAF)、肿瘤坏死因子(TNF)、多种趋化因子、补体、血管紧张素等，可对肠道黏膜造成损伤，其中以PAF最为重要。感染性因素 缺氧缺血性损伤 选择性的内脏缺血 低血压 低体温 缺氧 贫血 脐导管插入术 缺氧缺血性损伤 窒息缺氧时，肠壁血流可减
7、少到正常的35%-50%，末端回肠、升结肠可减少到正常的10%-30%，因而导致肠粘膜缺血损伤。氧自由基、血管运动肠多肽、炎性介质均被认为是粘膜损伤的中介物 缺氧缺血性损伤缺氧缺血性损伤 肠道循环取决于血管舒张和血管收缩之间的动态平衡 静息状态下，由于NO产物的增加使血管舒张占优势，从而增加血流速度及氧供满足肠道生长发育及消化营养所需 病理状态下，血管收缩占优势，从而导致肠道缺血性损伤：炎性介质上调了内皮素-1和内皮素-A、IL-1，导致血管收缩 缺氧缺血性损伤缺氧缺血性损伤 有许多关于肠道血流和NEC之间关系的研究 近年来，已经证实以下因子会引起肠系膜血流的减少，如使用咖啡因，临床症状表现严
8、重的PDA，使用消炎痛治疗PDA，使用CPAP等 遗传倾向 NEC的发生及严重性似乎有相同的遗传倾向 不成熟的循环应答也可能与VEGF和CPS-1基因的改变有关，VEGF在血管生成和血管舒张方面起重要作用。细胞表面模式识别受体信号异常或不成熟可使小肠黏膜对外界刺激产生不适当的反应，参与NEC发病过程 Toll样受体(TLR)是固有免疫的主要模式识别受体，Sampath等吡发现两个TLR途径基因变异可能与NEC发生有关，其遗传学变化可能影响炎性信号识别受体模式或细胞因子编码基因，从而引发炎性瀑布样表达。危险因素 早产 围产期窒息 呼吸窘迫综合征 脐插管术 低体温 休克 缺氧 动脉导管未闭 青紫型
9、先天性心脏病 红细胞增多症 血小板增多症 贫血 交换输血 先天性胃肠道畸形 慢性腹泻 非母乳的配方乳 鼻空肠喂养 高渗配方乳 喂养量过多增加过快 流行期间住院 坏死性细菌的肠道移位 临床表现 NEC相关的症状和体征 扩张扩张(固定固定)肠回肠回 患儿WCK,孕32周出生 出生体重1380g,19天大 腹胀 体温不稳定 精神萎靡 呼吸暂停 皮肤苍白,发花 DIC 代谢性酸 中毒,休克 粪便含有血丝 腹腔积气腹腔积气 肠道气囊肿症肠道气囊肿症 肝门静脉积气肝门静脉积气 肠壁积气肠壁积气 肠壁积气肠壁积气 肠壁积气肠壁积气 门静脉积气门静脉积气 NEC相关的症状和体征 胃肠道 腹胀 腹部触痛 喂养不
10、耐受 胃排空延迟 呕吐 潜隐的或肉眼可见的便血 大便性状改变或腹泻 腹部团块 腹壁红斑 全身症状 昏睡 呼吸暂停或呼吸困难 体征不稳定 酸中毒（代谢性或呼吸性）血糖不稳定 灌注不足或休克 弥漫的血管内凝血（DIC）尿糖呈阳性 临床分期 贝尔等设计的贝尔等设计的NECNEC的临床分期系统的临床分期系统 IA期可疑NEC IB期临床NEC A期确诊NEC（轻度）B期确诊NEC（中度）A期进展期NEC（重度，肠完整无损）B期进展期NEC（重度，肠穿孔）IA期可疑NEC 全身症状：体温不稳定、呼吸暂停、心率减慢、嗜睡 肠道症状：饲喂前胃潴留增加、轻度腹胀、呕吐、大便潜血（）放射线的症状：正常或肠扩张，
11、轻度肠梗阻 治疗：NPO，在培养之前使用抗生素三天.IB期临床NEC 全身症状：同IA期 肠道症状：直肠中排出鲜血 放射前症状：同IA期 治疗：同IA期 A期确诊NEC（轻度）全身症状：同IA期 肠道症状：同IA期，加上肠鸣音消失，腹部压痛+/-放射学症状：肠扩张，肠梗阻，肠积气征 治疗：NPO，在2448小时内如果检查是正常的，抗生素使用710天 B期确诊NEC（中度）全身症状：同A期，加上轻度代谢性酸中毒，轻度血小板减少症 肠道症状：同A期，加上肠鸣音消失，明确的腹部触痛，+/-腹部蜂窝织炎或右下1/4肿块 放射学症状：同A期，加上门静脉积气，+/-腹水 治疗：NPO，抗生素使用14天，碳
12、酸氢盐纠正的中毒 A期进展期NEC 全身症状：同B期，加上低血压，心率慢，严重的呼吸暂停，混合性酸中毒，DIC，中性粒细胞减少症 肠道症状：同B期，加上腹膜炎的症状，明显的触痛，及腹胀 放射学症状：同B期，加上明确的腹水表现 治疗：同B期，加上200ml/kg液体，正性肌力的药物应用，机械通气治疗，放液性腹穿刺术。B期进展期NEC 全身症状：同A期 肠道症状：同A期 放射学症状：同B期，加上气腹 治疗：同上，加上外科干预 Bell氏坏死性小肠结肠炎分级标准修改版氏坏死性小肠结肠炎分级标准修改版 分分 级级 全身症状全身症状 腹部症状腹部症状 放射线检查放射线检查 治疗治疗 I.I.疑似疑似 I
13、 AI A 体温不稳定，呼吸暂体温不稳定，呼吸暂停停,心率下降心率下降 胃潴留增加，轻度腹胃潴留增加，轻度腹胀，胀，大便隐血大便隐血+正常或轻度肠梗阻正常或轻度肠梗阻 禁食禁食,抗生素抗生素 x 3x 3天天 IBIB 同同 IAIA 同同 IAIA 肉眼血便肉眼血便 同同 IAIA 同同 IAIA II.II.确诊确诊 IIA:IIA:轻度病变轻度病变 同同 IAIA 同同I IA A,肠鸣音消失肠鸣音消失，和（或）和（或）腹腹部触痛部触痛 肠梗阻，肠梗阻，肠壁积气肠壁积气 禁食，抗生素禁食，抗生素 x 7x 7至至 1010天天 IIB:IIB:中度病变中度病变 同同 I I，及及轻度代酸
14、、轻度代酸、轻度血小板减少轻度血小板减少 同同 IIIIA A,及肠鸣音消及肠鸣音消失，失，腹部触痛明显腹部触痛明显，蜂窝织炎，右下腹肿蜂窝织炎，右下腹肿块块 同同 IIAIIA，及及门静脉积门静脉积气，气，有或无腹水有或无腹水 禁食，抗生素禁食，抗生素 x 14x 14天天 III III 晚期晚期 IIIA:IIIA:严重病变严重病变,肠肠道无穿孔道无穿孔 同同 IIB,IIB,及及低血压低血压,心心率下降，呼酸，代酸，率下降，呼酸，代酸，DICDIC，粒细胞减少粒细胞减少 同同IIIIB B,弥漫弥漫腹膜炎腹膜炎症状症状，腹胀、，腹胀、触痛明触痛明显，腹壁红肿显，腹壁红肿 同同 IIB,
15、IIB,及及明确的腹明确的腹水水 禁食，抗生素禁食，抗生素 x 14x 14天，补液，通气治疗，天，补液，通气治疗，穿刺术穿刺术 IIIB:IIIB:严重病变严重病变,肠肠道穿孔道穿孔 同同 IIIAIIIA 同同 IIIAIIIA 同同 IIB,IIB,及及气腹气腹 同同 IIIA,IIIA,及手术及手术 辅助诊断 实验室数据:外周血白细胞增多、血小板减少、电解质失衡、酸中毒等、大便潜血阳性、CRP增高、PCT增高、血尿粪培养出病原菌等。另外，肠道脂肪酸结合蛋白(IFABP)、肝脂肪酸结合蛋白(L-FAPB)、谷胱甘肽S转移酶(GST)、红细胞膜T型隐抗原、血清-葡萄糖苷酶(CBG)、cla
16、udin-3等指标对NEC的诊断价值正在研究中。辅助诊断 中性粒细胞源性粪便标记物：包括粪钙卫蛋白(FC)和乳铁蛋白(FLF)及 S100A12 中性粒细胞被激活后可穿过肠壁进入肠腔，引起粪便中水平升高，与中性粒细胞排出量呈正相关。是炎症性肠病的一个准确特异性指标，且其诊断的准确性在儿童高于成人，可用于区分器质性和功能性肠道疾病 特异性高，敏感性高，检测方法简单、操作无创。尿液来源肠源性脂肪酸结合蛋白(Intestinal fatty acid binding protein，I-FABP)：NEC早期诊断 尿血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)：判断NEC严重程度，急性进展期需要手术处理的NEC患儿尿液中，SAA水平明显高于仅需内科处理的患儿 辅助诊断 腹腔穿刺：穿刺液呈黄棕色或棕色，革兰染色可找到细菌。辅助诊断 X线 X线腹部平片表现：期：早期可正常，异常表现多为非特异性。最常见肠道胀气，肠黏膜增厚、模糊，胃泡扩张，可见气液平面，肠道气体为非对称性或杂乱无章的分布。期：肠壁积气为典型表现。弥漫或局限，多见远端回肠和结肠，为黏膜下泡沫状或囊状影，或浆膜下线状、曲
