1、2023/2/24 1 免疫调节剂在儿科应用及思考 温州医科大学附属二院、育英儿童医院温州医科大学附属二院、育英儿童医院 李孟荣李孟荣 20150124杭州 2023/2/24 2 免疫不反复感染 2023/2/24 3 问题 儿科病人有免疫特点，社会文化背景？继发免疫缺陷与原发免疫缺陷因素?儿童反复呼吸道感染发生因素复杂？儿童反复呼吸道感染治疗是否存在偏离？免疫调节剂与儿童呼吸道感染治疗 2023/2/24 4“古人善为医者，上医医未病之病，中医医欲病之病，下医医已病之病，若不加心用意，于事混淆，即病者难以救矣。”千金要方论诊候第四 2023/2/24 5 用药依据 合适的用药对象谁用？什么
2、时候用？选择合适的药物-用对药？用对剂量？用对时间？药物作用机制-明确、丌明确（未发现）、可能机制（单一成分、混合成分）药物循证依据：体内试验、体外试验；细胞动物人体群体（基础临床）药物安全性及费用（效价比）2023/2/24 6 植物及其衍生物（中草药：黄芪、冬虫夏草等）细菌冻干提取物(泛福舒)细菌核糖体制剂(Ribomunyl)胸腺制剂(Tactivin,Timalin)人巟合成肽(Timogen,pidotimod匘多莫得)化学物质(巠旋咪唑)大环内酯类非抗菌作用 非特异性免疫调节剂非特异性免疫调节剂 应用原理应用原理:反复呼吸道感染和免疫系统未成熟或缺失密切相关反复呼吸道感染和免疫系统
3、未成熟或缺失密切相关 2023/2/24 7 盐腌制的蘑菇滴上柠檬，盐腌制的蘑菇滴上柠檬，能提高免疫，帮助排毒或能提高免疫，帮助排毒或抗感染甚至抗癌抗感染甚至抗癌 Chanterelle may cure parasytosis 2023/2/24 8 未被证实有效的免疫调节作用的物质未被证实有效的免疫调节作用的物质 2023/2/24 9 JAMA 2003;290(21):2824-2830 紫锥花紫锥花.治疗治疗2-11岁儿童岁儿童URI症状无效，其使用增加症状无效，其使用增加了皮疹的风险了皮疹的风险 JAMA,2003.290(21):p.2824JAMA,2003.290(21):p
4、.2824-28302830 407名名2-11岁儿童岁儿童 发生发生707次次 URIs，历时，历时4个月个月:337 紫锥花，紫锥花，370-对照组对照组剂剂 2023/2/24 10 紫锥花与安慰剂相比，病程及严紫锥花与安慰剂相比，病程及严重性无显著差异重性无显著差异.Ann Intern Med 2010;153:769-777 2023/2/24 11 儿科免疫特点 2023/2/24 12 免疫系统的三层防御 皮肤黏膜屏障 固有免疫 适应性免疫 皮肤黏膜表面的物理屏障构成免疫系统的第一层防御 当病原体突破皮肤物理屏障，固有免疫应答启动 固有免疫应答启动适应性免疫应答，适应性免疫应答
5、的细胞和产物增强固有免疫应答的效应 病原体 Roitts Essential Immunology 12th ed.2023/2/24 13 免疫系统不完善：导致儿童反复呼吸道感染 T细胞免疫功能紊乱：细胞免疫功能紊乱：2 CD3+,CD4+,CD4+/CD8 固有免疫系统：固有免疫系统：肺泡巨噬细胞清除能力下降4 胶原凝集素L-ficolin减少5 呼吸道感染呼吸道感染 免疫球蛋白缺乏：免疫球蛋白缺乏：1 IgG,IgA缺乏 细胞因子生成改变：细胞因子生成改变：3 IL-4,IL-18 IFN-,IL-12 1.Bossuyt X,et al.Clin Chem.2007 Jan;53(1)
6、:124-30.2.朱晓萍,等.临床儿科杂志.2010;28(2):135-7 3.Li Volti G,et al.Transplant Proc.2003 Dec;35(8):2911-5.4.Pryjma J,et al.Pediatr Pulmonol.1999 Mar;27(3):167-73.5.Atkinson AP,et al.Clin Exp Immunol.2004 Dec;138(3):517-20.2023/2/24 14 免疫的本质 识别自身，排除异己 抗 感 染 清除衰老、死亡 维持自身稳定 识别、清除突变细胞 免疫监视功能 2023/2/24 15 免疫功能低下免
7、疫功能低下 反复感染反复感染 肿瘤肿瘤 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 营养紊乱营养紊乱 继发性免疫缺陷因素 去除或避免 2023/2/24 16 儿童免疫球蛋白的发育 IgG母亲 儿童IgG 6月 出生 100%儿童血中 IgG水平 2023/2/24 17 g/L 14 12 10 8 6 4 2 1.8-0.6 4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs IgG IgM IgA 免疫球蛋白的个体发育免疫球蛋白的个体发育 母乳 2023/2/24 18 发病年龄！出生 6个月龄 体液免疫 固有免疫 细胞免疫 2023/2/24 19 儿童接触微生物 胚胎 足月 6月龄 入托幼机构 病原
8、微生物 益生菌 2023/2/24 20 儿童感染增加的几个时期 早产 足月 6月龄 入托幼机构 2023/2/24 21 反复呼吸道感染的发生 发病时间 出生后 6个月后 入托后 发病诱因 预防接种后 严重感染后 其它 2023/2/24 22 儿科反复呼吸道感染 2023/2/24 23 儿童呼吸道特点 儿童呼吸道特点儿童呼吸道特点 (疾病环境疾病环境/疾病季节疾病季节)易患呼吸道疾病 儿童的呼吸道发育不完善儿童的呼吸道发育不完善 解剖特点解剖特点 较成人短、狭窄较成人短、狭窄 免疫特点免疫特点 细胞免疫细胞免疫/体液免疫功能差体液免疫功能差 2023/2/24 24 反复呼吸道感染标准
9、诊断标准：对儿童RRTI的诊断标准参考我国88年制订的诊断标准 年龄 上呼吸道感染 下呼吸道感染 0-2 7 3 3-5 6 2 6-12 5 2 注：上呼吸道感染第2次距第1次至少要7天以上。若上呼吸道感染次数丌够，可加上下呼吸道感染次数，反之则丌可。胡仪吉.中华儿科杂志，1988;26:41 2023/2/24 25 反复呼吸道感染的病因 健康儿童 RRTIs 原发免疫缺陷 HIV 过敏性疾病 病因不明 抗体水平 淋巴细胞分群 补体水平 中性粒细胞功能 家族史 基因诊断 过敏表现 过敏原检测 家族史 抗体检测 病原检测 基础疾病 先心 肾脏 食道反流 免疫抑制剂 其它因素 环境污染 饮食
10、烟尘 天气 生活习惯 疲劳 抗生素 2023/2/24 26 社会对医疗需求的改变 急于缩短病程急于缩短病程 新的医患矛盾新的医患矛盾 就医期望值 的提高 抗菌素的不合理应用 与过度治疗 疾病复杂化 治疗困难 副作用的产生、副作用的产生、耐药菌的出现耐药菌的出现 2023/2/24 27 多重矛盾的产生不免疫调节剂的使用 医患矛盾、社会问题 防止反复与过度治疗的矛盾 循证医学与家长不容忍可能的合并症的矛盾 合理用药与家长急于治疗的矛盾 2023/2/24 28 儿童呼吸道儿童呼吸道 免疫特点免疫特点 反复呼吸道感染反复呼吸道感染 儿童免疫特征儿童免疫特征 免疫功能低下免疫功能低下 反复呼吸道感
11、染反复呼吸道感染 的过程的过程 临床治疗临床治疗 的方向的方向 免疫功能调节剂 提高反复呼吸道感染 治疗的成功率 2023/2/24 29 免疫调节剂与儿科反复感染 2023/2/24 30 5岁以下儿童丌同病原体相关 急性呼吸道感染发病率高 33.8 20 13.8 7.91 0510152025303540RSV相关相关ALRI 季节性流感病毒相关季节性流感病毒相关ALRI 肺炎链球菌肺炎肺炎链球菌肺炎 乙型流血嗜血杆菌肺炎乙型流血嗜血杆菌肺炎 年发病例数（百万）年发病例数（百万）1 2 3 4 1.Nair H,et al.Lancet 2010;375:1545-55.2.Nair H
12、,et al.Lancet 2011;378:1917-30.3.OBrien KL,et al.Lancet 2009;374:893-902.4.Watt JP,et al.Lancet 2009;374:90311.2005年年 2008年年 2000年年 2008年年 不同病原体引起的全球不同病原体引起的全球5岁以下儿童呼吸道感染性疾病年发病例数岁以下儿童呼吸道感染性疾病年发病例数 2023/2/24 31 附加损害（附加损害（Collateral Damage）=抗生素治疗对生态学产生的不良影响，包括 筛选出耐药菌株，出现不期望的多重耐药菌株的定殖或感染 Paterson DL.Cl
13、in Infect Dis 2004;38(suppl4):S341S345.抗生素治疗带来附加损害“Collateral damage”is a term used to refer to ecological adverse effects of antibiotic therapy;namely,the selection of drug-resistant organisms and the unwanted development of colonization or infection with multidrug-resistant organisms.Dr.David L.Pa
14、terson 2023/2/24 32 免疫力 全面应对呼吸道感染治疗的挑戓 1.1.汪复，张婴元汪复，张婴元.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学人民卫生出版社，人民卫生出版社，20042004年年1111月月(第一版第一版)。2.2.翁心华等。现代感染病学。上海医科大学出版社，翁心华等。现代感染病学。上海医科大学出版社，19981998年第年第1 1版。版。机体良好状态的保持是感染治愈的根本保证机体良好状态的保持是感染治愈的根本保证1 1 2023/2/24 33 自体免疫修复功能-不能忽视 治疗过度 治疗不足 2023/2/24 34 替代治疗 静脉注射丙种球蛋白(IVIG)：血浆:输注白细
15、胞：细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN-酶:单抗：2023/2/24 35 免疫重建 胎儿胸腺移植/胸腺上皮移植 骨髓移植 HLA-同型移植 HLA-半合子移植 无关配型移植 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 胎儿肝脏移植 基因治疗(尚处于探索阶段)干细胞移植 2023/2/24 36 免疫调节剂 临床需求是明确的 机体状况是复杂的 药物作用是含糊的？2023/2/24 37 药物作用是含糊的，我们的选择：免疫调节剂 目标 增强 主动免疫 建立 被动免疫 中药、生物制剂、化学制剂 营养保健、锻炼身体 2023/2/24 38 免疫调节剂的发展史 胸腺提取物 细菌溶解产物 全合成注射用免疫调节剂
16、 全合成口服免疫调节剂 1970年 1974年 1985年 1993年 中草药 上百年的历史 2023/2/24 39 免疫调节剂治疗儿童呼吸道感染的再思考 儿童呼吸道感染与免疫功能密切相关儿童呼吸道感染与免疫功能密切相关1：儿童免疫系统处于丌断发育和完善成熟的过程中，多种免疫细胞和免疫分子从无到有，从少到多，从幼稚到成熟；婴幼儿不病原微生物接触的机会较少，产生的特异性免疫能力丌足，抗感染能力丌强。免疫调节剂有助于调节呼吸道感染患儿免疫功能，免疫调节剂有助于调节呼吸道感染患儿免疫功能，缩短病程，缓解症状，减少抗生素使用缩短病程，缓解症状，减少抗生素使用2-5 1.杨卉艳，孙淑华.河北北方学院学报（医学版）,2009,26(1)66-68；2.Schaad U B.World J Pediatr,2010,6(1):5-12；3.Gutierrez-Tarango M D,Berber A.Chest,2001,119(6):1742-1748；4.Zagar S,Lofler-Badzek D.Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2013,77(5):670-
