1、第一节第一节 防治血栓栓塞性疾病的药防治血栓栓塞性疾病的药物物 药物分类药物分类 抗凝血药抗凝血药-阻止（阻止（纤维蛋白纤维蛋白、凝血块、红色血栓）形成药、凝血块、红色血栓）形成药 抗血小板（抗血小板（白色血栓白色血栓）聚集药）聚集药 溶栓药溶栓药（纤维蛋白纤维蛋白、凝血块、红色血栓溶解药、凝血块、红色血栓溶解药）一、抗凝血药一、抗凝血药 抗凝血药抗凝血药（anticoagulants）是一）是一类通过干扰类通过干扰凝血因子凝血因子，阻止血液凝固，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。预防与治疗。（一）（一）体内体外抗凝血药体内体外抗凝血药 【
2、来源与化学来源与化学】肝素为一分子量肝素为一分子量5000-30000的大分子粘多糖的大分子粘多糖混合物，带大量负电荷，呈强酸性。最早是从肝混合物，带大量负电荷，呈强酸性。最早是从肝内发现并提取而得年名。药用肝素是从猪小肠和内发现并提取而得年名。药用肝素是从猪小肠和牛肺中提取而得。牛肺中提取而得。肝素肝素（heparin）【体内过程体内过程】肝素分子量大，不易通过细胞膜，口服无效。肝素分子量大，不易通过细胞膜，口服无效。肌内注射易引起血肿，皮下注射吸收差，血肌内注射易引起血肿，皮下注射吸收差，血药浓度低，临床常药浓度低，临床常静脉给药静脉给药。用药后。用药后60%集中于血管内皮，大部经肝脏代谢
3、，变成低集中于血管内皮，大部经肝脏代谢，变成低分子量肝素，极少是以原形从尿中排出。血分子量肝素，极少是以原形从尿中排出。血浆蛋白结合率约浆蛋白结合率约80%。【药理作用药理作用】1.抗凝血抗凝血 特点：特点：体内外有效体内外有效，作用快、强，作用快、强，机制：是机制：是增强了抗凝血酶增强了抗凝血酶的活性。（的活性。（、丝氨酸）肝素通过其酸性基团与丝氨酸）肝素通过其酸性基团与AT的碱性赖氨酸残基结合，生成肝素的碱性赖氨酸残基结合，生成肝素-AT复合物，引起复合物，引起AT精氨酸反应中心构象改变，使精氨酸反应中心构象改变，使AT更易与凝血酶的丝氨酸残基结合，从而抑制更易与凝血酶的丝氨酸残基结合，从
4、而抑制凝血过程的多个环节，抗凝作用加速。肝素可加凝血过程的多个环节，抗凝作用加速。肝素可加速这一反应达千倍以上。速这一反应达千倍以上。2.降血脂作用降血脂作用 能促使血管内皮释放能促使血管内皮释放脂蛋白酯脂蛋白酯酶和甘油三酯酶酶和甘油三酯酶,使乳糜微粒和低密度脂蛋白使乳糜微粒和低密度脂蛋白中的甘油三脂水解而降低血脂。但停药后会引中的甘油三脂水解而降低血脂。但停药后会引起“反跳”，使血脂回升。起“反跳”，使血脂回升。3.抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 与肝素的调血脂、保与肝素的调血脂、保护动脉内皮、抗平滑肌细胞增殖等有关。护动脉内皮、抗平滑肌细胞增殖等有关。此外，肝素还具有抑制炎症介质活性
5、和炎症细此外，肝素还具有抑制炎症介质活性和炎症细胞活动等抗炎作用。胞活动等抗炎作用。【临床应用临床应用】1.血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病：如肺栓塞、脑栓塞、深部静脉血：如肺栓塞、脑栓塞、深部静脉血栓、心肌梗死等。只能防止血栓的形成与扩大，对已栓、心肌梗死等。只能防止血栓的形成与扩大，对已经形成的血栓无溶解作用。经形成的血栓无溶解作用。2.弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血（DIC）：早期应用，可防止因）：早期应用，可防止因纤维蛋白原和凝血因子的耗竭而发生继发性出血。纤维蛋白原和凝血因子的耗竭而发生继发性出血。3.其他：可用于其他：可用于心血管手术、心导管检查、血液透析、心血管手术、心导管检查、血
6、液透析、体外循环的抗凝。体外循环的抗凝。肝素肝素【不良反应不良反应】1.自发性出血自发性出血：过量可引起黏膜出血、关节积血、：过量可引起黏膜出血、关节积血、伤口出血等。轻者可自行恢复，重者可缓慢静脉伤口出血等。轻者可自行恢复，重者可缓慢静脉注射硫酸注射硫酸鱼精蛋白鱼精蛋白对抗，对抗，1毫克鱼精蛋白可中和毫克鱼精蛋白可中和100u肝素。肝素。2.骨质疏松，可产生自发性骨折。骨质疏松，可产生自发性骨折。3.其他：血小板减少、皮疹、药热等其他：血小板减少、皮疹、药热等 禁忌症禁忌症 肝、肾功能不全，出血体质，消化性溃肝、肾功能不全，出血体质，消化性溃疡，严重高血压孕妇禁用。疡，严重高血压孕妇禁用。肝
7、素肝素 华法林华法林（warfarin）【药理作用药理作用】抗凝血抗凝血：特点：特点：体外无作用体外无作用、起效慢、起效慢、作用持久。作用持久。机制机制 抑制抑制过氧化物酶过氧化物酶，阻止维生素，阻止维生素K变变为氢醌型维生素为氢醌型维生素K，竞争性对抗维生素，竞争性对抗维生素K，在肝细胞抑制凝血因子，在肝细胞抑制凝血因子、的合成。的合成。维生素维生素K K与香豆素类的作用机制与香豆素类的作用机制 、因子因子 氢醌型氢醌型 氧化型谷胱甘肽氧化型谷胱甘肽 谷氨酸谷氨酸 VitK (GSSG)香豆素类香豆素类 (-)羧化酶羧化酶 过氧化物还原酶过氧化物还原酶 、因子因子 VitK 还原型谷胱甘肽还
8、原型谷胱甘肽 -羧基羧基谷氨酸谷氨酸 环氧化物环氧化物 (2GSH)（具活性）（具活性）【临床应用临床应用】1.血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病：可防止血栓的形成和发展，：可防止血栓的形成和发展，因起效慢，应先与肝素合用，待华发林起效后停用因起效慢，应先与肝素合用，待华发林起效后停用肝素。肝素。2.预防手术后血栓形成预防手术后血栓形成：人工置换心脏瓣膜、冠：人工置换心脏瓣膜、冠状动脉内放置支架术后状动脉内放置支架术后,心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术心脏瓣膜修复术 华法林华法林【不良反应不良反应】1.自发性出血自发性出血 常见于皮肤、黏膜、胃肠、常见于皮肤
9、、黏膜、胃肠、泌尿生殖到出血，可用泌尿生殖到出血，可用维生素维生素K对抗对抗 2.影响胎儿骨骼正常发育影响胎儿骨骼正常发育 可通过胎盘，影可通过胎盘，影响胎儿骨骼蛋白质中谷氨酸残基的响胎儿骨骼蛋白质中谷氨酸残基的-羧化作羧化作用。禁忌症同肝素用。禁忌症同肝素 【药物相互作用药物相互作用】食物中维生素食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌，使体内维生素菌，使体内维生素K含量降低，可使本类药物作用增含量降低，可使本类药物作用增强；强；水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西
10、因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强；咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强；阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用；作用；巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。华华法林法林 枸橼酸钠（枸橼酸钠（sodium citrate）枸橼酸钠枸橼酸钠只用于体外抗凝血只用于体外抗凝血，其机制为枸橼酸离，其机制为枸橼酸离子络合血中的钙离子，形成可溶性的枸橼酸钙络子络合血中的钙离子，形成可溶性
11、的枸橼酸钙络合物，降低了血中的钙离子浓度而起到抗凝血作合物，降低了血中的钙离子浓度而起到抗凝血作用。仅用于用。仅用于体外血液保存体外血液保存，一般每，一般每100ml全血中全血中加入加入10ml 2.5%输血用枸橼酸钠注射剂。临床输血用枸橼酸钠注射剂。临床上如输血超过上如输血超过1000ml，可引起低血钙，导致手，可引起低血钙，导致手足抽搐，甚至引发心功能不全，应静脉注射钙剂足抽搐，甚至引发心功能不全，应静脉注射钙剂给以对抗给以对抗 肝素、香豆素类、枸橼酸钠的抗凝作用对比肝素、香豆素类、枸橼酸钠的抗凝作用对比 肝素肝素 香豆素类香豆素类 枸橼酸钠枸橼酸钠 机制机制 激活抗凝血酶激活抗凝血酶；抑
12、制过氧化物酶，抑制过氧化物酶，络合血液中络合血液中 抗血小板抗血小板 拮抗维生素拮抗维生素K Ca2+特点特点 快、强；体内外均快、强；体内外均 缓慢、持久；体内缓慢、持久；体内 仅用于体外仅用于体外 有效；口服无效有效；口服无效 有效，体外无效有效，体外无效 用途用途 血栓栓塞性疾病、血栓栓塞性疾病、血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病 间接输血间接输血 DIC早期、体外循环早期、体外循环 不良反应不良反应 自发性出血、过敏自发性出血、过敏 自发性出血、自发性出血、心功能不全、心功能不全、反应、骨质疏松等反应、骨质疏松等 胎儿畸形胎儿畸形 血压下降等血压下降等 解救药解救药 鱼精蛋白鱼精蛋白 维生素
13、维生素K 钙盐钙盐 二、抗血小板药二、抗血小板药 阿阿 司司 匹匹 林林 药理作用药理作用 抑制血小板功能抑制血小板功能 减少血栓素减少血栓素A2（TXA2）的生成）的生成 花生四烯酸花生四烯酸 PG过氧化物过氧化物 TXA2 环氧化酶环氧化酶 TXA2合成酶合成酶 阿司匹林阿司匹林（）（）PGI2 platelet 内皮细胞内皮细胞 双嘧达莫（双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁）潘生丁）药理作用药理作用 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药 机制：机制：1.抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶血小板内血小板内cAMP浓度浓度 2.抑制抑制RBC腺苷再摄取腺苷再摄取激
14、活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶 血小板内血小板内cAMP浓度浓度 3.轻度抑制血小板环氧化酶轻度抑制血小板环氧化酶-TXA2 cAMP 5-AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶 双双嘧嘧达达莫莫 ()单独应用作用较弱，与阿司匹林合单独应用作用较弱，与阿司匹林合用预防血栓性疾病疗效较好，与华用预防血栓性疾病疗效较好，与华法林合用可防止心脏瓣膜置换术后法林合用可防止心脏瓣膜置换术后血栓的形成。血栓的形成。双嘧达莫双嘧达莫 噻氯匹定（噻氯匹定（ticlopidine）强效血小板抑制药，可抑制强效血小板抑制药，可抑制ADP、胶原、胶原、凝血酶、血小板活化因子凝血酶、血小板活化因子等多种因素引等多种因素引起的血
15、小板聚集起的血小板聚集 用于预防心肌再梗死，脑血管和冠脉栓用于预防心肌再梗死，脑血管和冠脉栓塞性疾病（脑缺血、中风、不稳定性心塞性疾病（脑缺血、中风、不稳定性心绞痛）绞痛）作用比阿司匹林强。作用比阿司匹林强。不良反应为出血、恶心、腹泻、骨髓抑不良反应为出血、恶心、腹泻、骨髓抑制，用药期间应定期检查血象。制，用药期间应定期检查血象。前列环素（前列环素（prostacyclin）激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶cAMP 抑制血小板聚集、并扩张血管抑制血小板聚集、并扩张血管 PGI2极不稳定，极不稳定，t1/2仅仅23min。采。采用静脉滴注，用于急性心肌梗死，外周用静脉滴注，用于急性心肌梗死，外周
16、闭塞性血管疾病等。闭塞性血管疾病等。环氧化酶环氧化酶 TXA2合成酶合成酶 阿司匹林阿司匹林（）（）PGI2 花生四烯酸花生四烯酸 PG过氧化物过氧化物 TXA2 ATP cAMP 5-AMP 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 双嘧达莫双嘧达莫（）（）（）（）（）（）二二 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药 纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 纤维蛋白纤维蛋白 溶解产物溶解产物 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药（）（）纤溶系统的激活与抑制示意图纤溶系统的激活与抑制示意图（）（）一、纤溶酶原激活药一、纤溶酶原激活药 链链 激激 酶酶 streptokinase 药理作用：药理作用：溶栓溶栓（间接激活纤溶酶）（间接激活纤溶酶）链激酶纤溶酶原复合物链激酶纤溶酶原复合物 纤维蛋白表面的纤溶酶纤维蛋白表面的纤溶酶（）（）纤维蛋白纤维蛋白 溶解产物溶解产物 （）（）对新血栓效果好，对机化的血栓效果差对新血栓效果好，对机化的血栓效果差 链激酶链激酶 临床应用临床应用 血栓栓塞性疾病：血栓栓塞性疾病：急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞、动脉血栓栓塞、透
