1、药品安全性检测 与风险管理 邵晓芬 内容提要 引言 安全性监测与风险管理概述 国外风险管理发展现状 我国发展现状 挑战 引言 安全性监测与风险管理 风险 药品风险内涵 危害发生的可能性及其严重性的结合（危害发生的可能性及其严重性的结合（ICHICH）客观性 可变性 不确定性 普遍性 风险风险 效益效益 药品的不良药品的不良反应反应 已知的已知的 药品质量问题药品质量问题 不合理用药不合理用药 未知的未知的 社会管理因素社会管理因素 认知局限认知局限 用药差错用药差错 药品风险的来源 天然风险天然风险 人为风险人为风险 研发 生产 流通 使用 上市前上市前研究局研究局限性限性 B E C D A
2、 病例少（病例少（Too fewToo few）研究时间短（研究时间短（Too shortToo short）试验对象年龄范试验对象年龄范围窄围窄 （Too mediumToo medium-agedaged）目的单纯（目的单纯（Too Too restrictedrestricted）用药条件控制较严（用药条件控制较严（Too homogeneousToo homogeneous） 5 TOO5 TOO 天然风险的起因 药品上市前研究的局限性；而这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导药品上市前研究的局限性；而这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导致我们并不能够在上市之初就可以全面
3、的认识和把握药品的属性致我们并不能够在上市之初就可以全面的认识和把握药品的属性 上市前药品研究和开发上市前药品研究和开发的水平的水平 上市前药品技术评价的上市前药品技术评价的水平和注册管理的水平水平和注册管理的水平 上市后药品不良反应监上市后药品不良反应监测的水平测的水平 上市后药品研究与评价上市后药品研究与评价的水平和管理水平的水平和管理水平 科学发展的局限性科学发展的局限性 各方的责任感、公众的各方的责任感、公众的认知认知 WHAT?WHAT?我国药品风险大事记 20062006-5 5 齐二药事件齐二药事件亮菌甲素注射剂亮菌甲素注射剂 20062006-6 6 鱼腥草事件鱼腥草事件鱼腥草
4、有关的注射剂鱼腥草有关的注射剂 20082008-6 6 博雅事件博雅事件免疫球蛋白注射剂免疫球蛋白注射剂 20062006-7 7 欣弗事件欣弗事件克林霉素磷酸酯注射剂克林霉素磷酸酯注射剂 20072007-3 3 佰易事件佰易事件血液制品（白蛋白）注射剂血液制品（白蛋白）注射剂 20072007-7 7 华联事件华联事件甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）20082008-10 10 完达山事件完达山事件刺五加注射液刺五加注射液 药品质量问题 1.1.药品生产管理漏洞药品生产管理漏洞 齐二药、安徽华源、上海齐二药、安徽华源、上海华联华联 2.2.基于成本考虑的系统误差基于成
5、本考虑的系统误差 低限投料、以次充好、停低限投料、以次充好、停用关键设备用关键设备 3.3.药品监督管理政策、制度及药品监督管理政策、制度及其执行其执行 4.4.药品价格政策及其影响药品价格政策及其影响 5.5.市场混乱市场混乱 医疗机构常见药品安全性问题 储存 处方 操作 不遵守操作规程不遵守操作规程 静脉给药速度过快静脉给药速度过快 临床用药监护意识不够临床用药监护意识不够 超适应症用药超适应症用药 超剂量用药超剂量用药 不合理给药间隔不合理给药间隔 过多的联合用药过多的联合用药 禁忌用药禁忌用药 储存条件（低温、避光）储存条件（低温、避光）FDAFDA将药品风险管理解释为在药品生命周期内
6、将药品风险管理解释为在药品生命周期内,用于优化药品的效益用于优化药品的效益/风险比的一个反复持续的风险比的一个反复持续的管理过程。管理过程。欧盟在欧盟在欧盟人用药品风险管理制度指南欧盟人用药品风险管理制度指南中中提到药品风险管理是一系列的预警活动和干预提到药品风险管理是一系列的预警活动和干预,被设计用于确认、描述和阻止或最小化药品的相被设计用于确认、描述和阻止或最小化药品的相关风险关风险,包括风险交流和风险最小化干预活动的包括风险交流和风险最小化干预活动的有效性评估。有效性评估。药品风险管理 FDA 欧盟欧盟 药品风险管理 Q9 药品风险管理的最终目标是实现药品风险管理的最终目标是实现效益风险
7、最优化。效益风险最优化。药品不良反应监测是最经济的药药品不良反应监测是最经济的药品上市后风险管理手段。品上市后风险管理手段。药物警戒（药药物警戒（药品不良反应监品不良反应监测）测）药品不良反应（Adverse Drug Reaction,ADR）指指合格药品合格药品在在正常用法用量正常用法用量下出现的与用药目的无关的或下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。意外的有害反应。药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法 药品不良事件(Adverse Drug event,ADE)是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有
8、因果关系。因果关系。药品不良反应报告和监测 是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。药物警戒（Pharmacovigilance）药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。它不仅与药物治疗学、任何与药物相关问题的科学和活动。它不仅与药物治疗学、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且还与社会学相关。相关，而且还与社会学相关。-药物警戒的重要性：药品安全性监测药物警戒的重要性：药品安
9、全性监测 WHOWHO（20022002）药物警戒贯穿于药物发展的始终，即从药物的研究设计药物警戒贯穿于药物发展的始终，即从药物的研究设计就开始着手直到上市使用的整个过程。就开始着手直到上市使用的整个过程。上市后安全性监测（四期临床）上市后安全性监测（四期临床）开发研开发研究究 研发前研发前 研发产研发产品线品线(0 期期)早期临床试验早期临床试验(I/II 期期)产品注册产品注册 关键临床关键临床试验试验 (II/III 期期)批准上市批准上市 药品的安全性评价贯穿于始终 药学结构筛选；毒理学研究；临床前研药学结构筛选；毒理学研究；临床前研究；制剂的稳定性研究；质量标准的确究；制剂的稳定性研
10、究；质量标准的确定；上市后监测定；上市后监测 药品停药品停市区间市区间 R/B T(时间时间)1.0 E（评价曲线）（评价曲线）0.0 上市前上市前 上市后上市后 药品上药品上市区间市区间 核心原则：基于产品风险/效益的综合评价。理想：预先评估风险的性质、程度、发生条件、发展趋势，从而预置管理的机制、制度。基本条件：足够的科学数据证明产品的质量均一性。必然要求：真实世界产品使用的风险/效益可接受度 国外药品上市后风险管理发展 组织机构组织机构 新药办公室（新药办公室（OND）药品监测流行病学办公室（药品监测流行病学办公室（OSE）沟通、协作 美国国会将在美国国会将在5 年之内批准向年之内批准向
11、FDA 拨款拨款2.25 亿美元，亿美元，专门用于药物上市后风险管理工作，在专门用于药物上市后风险管理工作，在08年发布的药年发布的药品安全品安全5年规划中明确指出年规划中明确指出2008年费用为年费用为2500万美元。万美元。（FDAAA）美国药品上市后风险管理现状 法律法规、指导性文件 近年发展进程近年发展进程 19991999年年5 5月，月，FDAFDA提出：医药产品使用中的风险管理，提出：医药产品使用中的风险管理，应创建一种风险管理的框架。应创建一种风险管理的框架。20022002年，年，FDAFDA提出提出“2121世纪药品生产质量管理实践世纪药品生产质量管理实践:一项基于风险考虑
12、的举措一项基于风险考虑的举措”。20022002年年6 6月月1212日，国会批准日，国会批准处方药使用者付费法案处方药使用者付费法案 (The Prescription Drug User Fee Act(The Prescription Drug User Fee Act，PDUFA PDUFA III)III)。2005年年3月月24日，美国食品药物管理局（日，美国食品药物管理局（FDA）发布了关）发布了关于药品风险管理的于药品风险管理的3个最终指南。个最终指南。2007 年年9 月月30 日，布什总统签署了编号为日，布什总统签署了编号为H.R.3580 的的食品药品监督管理局食品药品监
13、督管理局2007 修正法案修正法案（FDAAA），在），在该法案中，该法案中，处方药使用者付费法案处方药使用者付费法案（PDUFA）获得）获得批准，在其第九部分中首次明确提出“加强对药物上市后批准，在其第九部分中首次明确提出“加强对药物上市后的安全监管”的安全监管”。2008年年12月依据月依据FDAAA，发布了药品安全，发布了药品安全5年规划年规划（Prescription Drug User Fee Act(PDUFA)IV Drug Safety Five-Year Plan）。）。主要法规和指导性文件 食品、药品和化妆品法食品、药品和化妆品法 （FDCAFDCA）在法律层面上为药品安全
14、监管和药品风险管理的奠在法律层面上为药品安全监管和药品风险管理的奠定了基础定了基础 处方药申报者费用法案处方药申报者费用法案 （PDUFAPDUFA）PDFUFAPDFUFA纳入风险管理；纳入风险管理；PDUFAPDUFA推进了推进了FDAFDA药品安药品安全体系的现代化进程全体系的现代化进程 食品药品监督管理局食品药品监督管理局20072007修正法案修正法案（FDAAAFDAAA）限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书 联邦行政法规（联邦行政法规（CFR)CFR)药物警戒规范与药物流行病学评估指南药物警戒规范与药物流行病学评估指南 描述了药物警
15、戒在药品风险管理中的应用，描述了药物警戒在药品风险管理中的应用，从识别从识别和描述药品不良反应安全性信号、和描述药品不良反应安全性信号、信号的调查、解信号的调查、解释安全信号。释安全信号。药物警戒以将药品不良反应降低到最药物警戒以将药品不良反应降低到最低目标。低目标。风险最小化执行方案的制定与应用指南风险最小化执行方案的制定与应用指南 RiskMAP是在保证药品疗效的前提下是在保证药品疗效的前提下,以降低药品以降低药品已知风险为目标已知风险为目标,运用安全管理策略来达到一定具运用安全管理策略来达到一定具体要求的项目。体要求的项目。RiskMAP主要手段：主要手段：目标教育及推目标教育及推广；提
16、醒系统；动态链接系统。广；提醒系统；动态链接系统。案例分析 异维异维A A酸酸 PPPPPP（19981998）SMRTSMRT（20022002）RiskMAPRiskMAP(2004)(2004)iPLEDGEiPLEDGE（20062006）患者患者 签署知情同意书、注册登记、妊娠试验、签署知情同意书、注册登记、妊娠试验、用药期间和停药后一个月内有效避孕同时不能献用药期间和停药后一个月内有效避孕同时不能献血血 医生医生 注册登记并同意遵守规定注册登记并同意遵守规定 批发商、药房批发商、药房 注册登记并同意遵守规定注册登记并同意遵守规定 强制培训、强制监测、上市后评价强制培训、强制监测、上市后评价 沙利度胺和来那度胺沙利度胺和来那度胺 那他珠单抗那他珠单抗 欧盟 组织机构组织机构 欧洲药品局欧洲药品局 人用药委员会人用药委员会 药物警戒工作组药物警戒工作组 负责药品整个生命周期的各个阶段负责药品整个生命周期的各个阶段药品风险的识别、评估和管理药品风险的识别、评估和管理 法律法规 Directive 65/65/EEC 质量质量 安全安全 有效有效 EC726/2004法规法规 Eu
