1、凝血、抗凝、溶栓与检测 唐 恺 血管中流动的血液为什么不凝固血管中流动的血液为什么不凝固 破损的血管为什么能止血破损的血管为什么能止血 生理状态下 机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统 凝血凝血 血栓血栓 抗凝抗凝 出血出血 凝血酶原激凝血酶原激活复合物活复合物 的形成 凝血酶原凝血酶原 的激活 纤维蛋白纤维蛋白 的形成 Ca2+a 胶原/异物 K HK a a Ca2+PL a a a Ca2+PL a Ca2+PL 组织损伤 PK 纤维蛋白单体（可溶）XIIIXIII a 纤维蛋白多聚体(不可溶）XIIIa Ca2+内源性途径内源性途径 外源性途径外源性途径 纤维蛋白溶解系统的作用纤维蛋白
2、溶解系统的作用 纤溶酶原激活物纤溶酶原激活物t t-PA uPA u-PAPA a K aa K a （+）纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 PL PL 纤溶酶抑制物纤溶酶抑制物 （+）水解水解 X X 纤维蛋白及纤维蛋白及 纤维蛋白纤维蛋白 纤维蛋白原纤维蛋白原 降解产物降解产物 D D-D D等等 PLG 血小板聚集血小板聚集（-）（-）血栓形成机制 组织因子（组织因子（IIIIII）VIIaVIIa 凝血酶原（凝血酶原（IIII）凝血酶（凝血酶（IIaIIa）纤维蛋白原纤维蛋白原(I)(I)纤维蛋白纤维蛋白(Ia)(Ia)血栓血栓 血小板聚集血小板聚集 糖蛋白糖蛋白IIb/IIIaIIb/
3、IIIa 受体的构象激活受体的构象激活 胶原胶原 血栓素血栓素 A A2 2 ADPADP XIIa XIa IXa Xa VIII V 内皮损伤诱发血栓形成示意图内皮损伤诱发血栓形成示意图 凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带 胶原胶原 组织组织 因子因子 凝血酶凝血酶IIa 血小板血小板 激活激活 凝血酶原凝血酶原II ADP TXA2 凝血凝血 瀑布瀑布 血栓血栓 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 血小板血小板 聚集聚集 凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集 Pollack CV,et al.The Journal
4、 of Emergency Medicine.2008(34)4:417-428 动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主 静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂 未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主 已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施 斑块破裂 胶原暴露 直接使血小板聚集 释放TXA2 启动内源性凝血系统 激活血小板 平滑肌释放的组织因子 启动外源性凝血系统 激活血小板 心房颤动-Virchow三要素 左房内可见明显异常的血流淤滞，在超
5、声下有自发的异常显影 心内膜、血管壁异常 进行性加重的心房扩张 裸露的内皮 激活内源性凝血系统 细胞外基质水肿与纤维弹性组织浸润 显著的血液成分改变 凝血成分和血小板的活化 炎症因子和生长因子的异常改变 常用抗凝药物抗凝机制常用抗凝药物抗凝机制 三大抗凝体系三大抗凝体系 外源性凝血外源性凝血途径途径 XIa IXa Xa IIa VIIIa Va 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 XIIa 接触性血栓途径接触性血栓途径 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 VIIa 组织因子组织因子 Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:
6、1152-1175 组织因子组织因子 途径抑制物途径抑制物 抗凝血酶抗凝血酶III 蛋白蛋白C/蛋白蛋白S 肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点 VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 Mackman N.NATURE.2008;451:914-918 组织因子组织因子 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 水蛭素水蛭素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 XIIa 肝素类抗凝药物抗凝机制肝素类抗凝药物抗凝机制 外源性凝血外源性凝血途径途径 XIa IXa Xa IIa
7、纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 接触性血栓途径接触性血栓途径 XIIa 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 VIIa Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426 肝素肝素 组织因子组织因子 抗凝血酶抗凝血酶III 分子量分子量5400以上才具有抗以上才具有抗IIa活性活性 Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175 Canales JF,et al.Am J Cardiovasc Drugs.2008;8(1):15-25 肝素必须与肝素必须与AT及及IIa分子分
8、子结合才能发挥抗结合才能发挥抗IIa作用作用,为分子链长度依赖性为分子链长度依赖性 Xa AT 肝素分子链肝素分子链 IIa AT 肝素分子链肝素分子链 抗抗IIa示意图示意图 抗抗Xa示意图示意图 肝素只与肝素只与AT分子结分子结合即可发挥抗合即可发挥抗Xa作用作用,不依赖分子链长度不依赖分子链长度 抗抗IIa活性随分子量增加而升高活性随分子量增加而升高 各类肝素分子量各类肝素分子量 抗抗IIa活性与肝素分子量相关活性与肝素分子量相关 抗抗Xa活性活性1 IU/ml 时时的抗的抗IIa活性活性 00.20.40.60.8117253600420045006000675015000Gerotz
9、iafas GT,et al.J Thromb Haemost 2007;5:955962 肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性 抗凝药物抗凝药物 代表药物代表药物 抗凝特性抗凝特性 普通肝素普通肝素 普通肝素普通肝素 有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性活性 低分子肝素低分子肝素 法安明法安明(达肝素达肝素)依诺肝素依诺肝素 那曲肝素那曲肝素 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性 戊糖戊糖 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 只有抗只有抗Xa活性活性 水蛭素类水蛭素类 比伐卢定比伐卢定 只有抗只有抗IIa活性活性 Alban S.Current Pharmaceut
10、ical Design.2008;14:1152-1175 外源性凝血途径外源性凝血途径 XIa XIIa IXa Xa IIa VIIIa Va 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 接触性血栓途径接触性血栓途径 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 激活激活 Xa因子与因子与IIa因子是凝血系统的共同途径因子是凝血系统的共同途径 VIIa Davie EW.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 组织因子组织因子 肝素、低分子肝素抗肝素、低分子肝素抗IIa活性差异活性差异 药物药物 平均分子量平均分
11、子量(D)抗抗Xa/抗抗IIa比例比例 UFH:普通肝素普通肝素 15000 100：100 Tinzaparin:亭扎肝素亭扎肝素 6750 100：50 Dalteparin:达肝素（法安达肝素（法安明）明）6000 100：40 Nadroparin:那屈肝素（速碧那屈肝素（速碧林）林）4500 100：28 Enoxaparin:依诺肝素（克赛）依诺肝素（克赛）4200 100：20 Fondparinux:磺达肝癸钠磺达肝癸钠 1725 100：0 肝素类及戊糖抗肝素类及戊糖抗Xa/抗抗IIa比值比值 Gerotziafas GT,et al.J Thromb Haemost 200
12、7;5:95562 低分子肝素的优点 分子量小，不容易被细胞外基质、血浆蛋白和细胞受体结合与灭活，因此皮下注射生物利用度好 生物半衰期延长，是普通肝素的 2-4 倍 抗凝效果呈明显的剂效关系 由于皮下注射后损失很少，按体重一定剂量的低分子肝素肝素，就会产生相应的可以预测的抗凝活性（抗因子 Xa 活性）一般情况下不需监测PT 间接凝血酶抑制剂的抗Xa作用，不影响IIa的活性，因而监测APTT无效，必要时可监测ACT 达比加群口服II因子直接抑制剂 2009年8月30日ESC大会，RELY试验 研究显示，与良好对照的华法林组相比，达比加群酯150mg（每日两次）能够显著降低房颤患者卒中和栓塞性疾病
13、发生的风险34%（P0.001），同时不会增加大出血的风险 达比加群使心梗相对风险上升了27-33%Archives of Internal Medicine 利伐沙班口服的Xa因子直接抑制剂 ROCKET AFROCKET AF研究结果解读研究结果解读 利伐沙班利伐沙班 全球第一个直接全球第一个直接XaXa因子抑制剂因子抑制剂 商品名：拜瑞妥 直接、特异性、Xa因子抑制剂 半衰期：7-11小时 消除:1/3肾脏排泄 2/3经细胞色素P450途径代谢 口服、每日一次、无需监测 临床研究在全球纳入超过75,000 例受试者 利伐沙班利伐沙班 Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VII
14、Ia Va II 纤维蛋白纤维蛋白 纤维蛋白原纤维蛋白原 Adapted from Weitz et al,2005;2008 拜瑞妥，克服传统抗凝药物的种种不足拜瑞妥，克服传统抗凝药物的种种不足 华法林华法林 普通肝素普通肝素 LMWHs 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 拜瑞妥拜瑞妥 口服给药口服给药 O O O O O O 每日服药一次每日服药一次 O O 剂量复剂量复杂杂 疗效可预测疗效可预测 O O O O 宽治疗窗宽治疗窗 O O O O 起效迅速起效迅速 O O 无需监测无需监测 O O O O O O 无发生无发生HIT风险风险 O O O O 疗效优于依诺肝素疗效优于依诺肝素 O O O
15、 O N/A 无明显的药物相互无明显的药物相互作用作用 O O O O O O O O 20102010年年1111月，利伐沙班里程碑式的研究月，利伐沙班里程碑式的研究 ROCKET AFROCKET AF试验试验结果在结果在AHA 2010AHA 2010上发布上发布 AHA：美国心脏协会；：美国心脏协会；ROCKET AF：利伐沙班用于房颤患者卒中预防的利伐沙班用于房颤患者卒中预防的III期临床研究期临床研究 来自全球来自全球5000多名心血管医生见证了这一时刻！多名心血管医生见证了这一时刻！利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中 和非中枢神经系统全身
16、栓塞的疗效和安全性和非中枢神经系统全身栓塞的疗效和安全性 研究研究 Canada:750 United States:1,932 Mexico:168 Finland:16 Lithuania:245 Denmark:123 Hungary:237 Netherlands:161 Ukraine:1,011 Bulgaria:678 Sweden:28 Norway:49 Romania:783 U.K.:159 Belgium:96 Switzerland:7 France:71 Spain:250 Germany:530 Austria:32 Italy:139 Greece:29 Turkey:101 Israel:189 Poland:528 Czech Rep:598 Panama:0 Chile:287 Peru:84 Colombia:268 Brazil:483 Venezuela:20 Argentina:569 South Africa:247 Russia:1,292 中国中国:496 India:269 Korea:204 Taiwan:159 Hong Kon
