1、早期胃癌筛查早期胃癌筛查 上海长海医院上海长海医院 杜奕奇杜奕奇 胃泌素胃泌素-1717与胃癌与胃癌 一一 二二 三三 胃蛋白酶原与胃癌胃蛋白酶原与胃癌 内镜精查内镜精查 四四 早期胃癌筛查策略早期胃癌筛查策略 主要内容主要内容 GLOBOCAN 2012/中国卫生统计年鉴 2010 我国胃癌的发病情况 我国是“胃病大国”，胃病患者总数超过3亿，社会和经济负担巨大 我国胃癌每年新发34万例（22.7/10万，仅次于肺癌），死亡率达17.9/10万，是恶性肿瘤死亡率第3位 胃癌起病隐匼，近半数患者无特异戒报警症状 胃的普检和筛检没有大力推行，人群认知度和接受度低 我国早诊、早治水平低于发达国家
2、我国经济发展丌平衡，大部分欠发达地区的胃癌发病率要远高于城市 我国胃癌早期诊断率低，发现时85%患者丧失手术机会 20082008年人均年人均GDPGDP分布图分布图 我国胃癌发病率和病死率处于世界高位！我国胃癌的发病情况 我国胃癌的发病情况 早期胃癌总体复发率为10%左右,治疗后5年生存率可达90%进展期胃癌总体复发率为50-70%,治疗后5年生存率仍丌到20%。早期胃癌的发现不预后相关 胃癌预后与诊治时机密切相关胃癌预后与诊治时机密切相关 Isobe Y.Gastric Cancer 2011 早检出、早诊断、早治疗早检出、早诊断、早治疗 可以有效降低胃癌死亡率可以有效降低胃癌死亡率 我国
3、胃癌早期诊断率低我国胃癌早期诊断率低 原因：缺少有效筛查手段、内镜精查不够原因：缺少有效筛查手段、内镜精查不够 亚洲消化道肿瘤发病趋势亚洲消化道肿瘤发病趋势 GLOBOCAN 2012 食道癌食道癌 胃癌胃癌 结肠癌结肠癌 诊 断 临床诊断 影像学诊断 内镜诊断 分子生物学诊断 其他诊断方法 早期发现是肿瘤防治的关键 普通胃镜 放大内镜 色素内镜 超声内镜.内镜诊断 大多数早期胃癌能通过胃镜检查发现 在发展成胃癌的整个过程中，均伴随着胃蛋白酶原（PG）的变化，利用血清PG的测定，进行胃癌早期诊断的普查和胃癌的预防干预计划已经在日本、芬兰、挪威等国家实行。胃蛋白酶原 分子生物学诊断 日本是通过血
4、清PG普查筛选早期胃癌最成功的国家，其使胃癌的早诊率提高到90%通过检测血清PG、再进行胃黏膜活检，成为目前筛检胃癌的优化方案，可提高检出率，降低总医疗费用 还需大样本进一步比较分析我国诊断胃癌的最佳界值、敏感性及特异性，以便提高胃癌的筛查和早期诊断 胃蛋白酶原 分子生物学诊断 中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年，长沙).中华消化内镜杂志 2014,31(7):361 Correa P,Piazuelo MB.The gastric precancerous cascade.J Dig Dis 2012;13(1):2-9.胃癌发生的“胃癌发生的“CorreaCorrea模型”模型
5、”EIN Early cancer Advanced cancer 慢性胃炎的转归慢性胃炎的转归 慢慢性胃炎人群中慢性萎缩性胃炎的比例在不同国家和地区性胃炎人群中慢性萎缩性胃炎的比例在不同国家和地区之间存在较大差异，一般与胃癌的发病率呈正之间存在较大差异，一般与胃癌的发病率呈正相关相关 萎缩性胃炎伴肠化或异型增生者发生胃癌的危险性增加萎缩性胃炎伴肠化或异型增生者发生胃癌的危险性增加 萎缩性胃炎每年的癌变率约为萎缩性胃炎每年的癌变率约为0.5%1%有证据表明慢性萎缩性胃炎的发生是有证据表明慢性萎缩性胃炎的发生是H.pylori感染、环境因素和遗感染、环境因素和遗传因素共同作用的结果。传因素共同作
6、用的结果。中国慢性胃炎共识意见全国第二届慢性胃炎共识会议中国慢性胃炎共识意见全国第二届慢性胃炎共识会议 血清学检查血清学检查 Leung WK.Lancet Oncol 2008;Yuan Y.Cancer Biol Med 2013 高效、低廉、依从性好、简便易行高效、低廉、依从性好、简便易行 适合大规模胃癌筛查适合大规模胃癌筛查 一、胃蛋白酶原与胃癌一、胃蛋白酶原与胃癌 Riecken B.Prev Med,2002 胃蛋白酶原（胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）PG：由胃底腺的主细胞和颈粘液细胞分泌：由胃底腺的主细胞和颈粘液细胞分泌 PG：除了胃底腺，胃窦幽门腺和近端十二指肠：除了
7、胃底腺，胃窦幽门腺和近端十二指肠Brunner腺也能分泌腺也能分泌 PGR：PG/PG PG法用于胃癌筛查，已被多部共识意见推荐法用于胃癌筛查，已被多部共识意见推荐 缺点：阳性预测值较低缺点：阳性预测值较低 反映胃体萎缩反映胃体萎缩 PG I PGR Fock KM.J Gastroenterol Hepatol 2008;中华消化内镜杂志中华消化内镜杂志 2014 随着胃病的发展，血清中随着胃病的发展，血清中PGIPGI先升高再降低、先升高再降低、PGIIPGII升高后维持较高水平升高后维持较高水平（如图），这样（如图），这样PGI PGI、PGIIPGII、PGI/PGIIPGI/PGII
8、比值的异常会提示不同的胃病，所比值的异常会提示不同的胃病，所以以PGPG是浅表性胃炎、糜烂性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、萎缩性胃炎、是浅表性胃炎、糜烂性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、萎缩性胃炎、胃癌等胃部疾病的初筛选指标和治疗的监控指标。胃癌等胃部疾病的初筛选指标和治疗的监控指标。胃蛋白酶原生物学功能胃蛋白酶原生物学功能 日本一项针对日本一项针对55675567例志愿者研究发现，例志愿者研究发现，PGIPGI 70ug/L 70ug/L 和和 PGI/PG PGI/PG 3.03.0方案筛选早期胃癌方案阳性预测值方案筛选早期胃癌方案阳性预测值1.4%1.4%。一、胃蛋白酶原与胃癌一、胃蛋白酶原与
9、胃癌 01 02 03 从1991年起，日本开始应用血清胃蛋 白酶原 检测法对无症状中年人群进行长期的胃癌早筛 胃蛋白酶原检测人数：101,892 实际接受内镜检查人数：13,789 检出罹患胃癌患者：125 04 80处于胃癌 早期 建议进行后续 内镜检查：20%日本运用胃蛋白酶原PG的实例 1991年到2005年(15年期间)HpHp和日本血吸虫共感染对和日本血吸虫共感染对HpHp所致萎缩所致萎缩 （胃蛋白酶原比值）的影响（胃蛋白酶原比值）的影响 H.pylori 阴性阴性 H.pylori 阳性阳性 44 33 39 34 n=Ratio of Pepsinogen I/II 20 0
10、5 10 15 S.j 感染 S.j 非感染 p 0.05 p 0.001 Du Y et al.Microbes infect 2006,8:52-60 血吸虫感染改变机体对血吸虫感染改变机体对HpHp的免疫状态的免疫状态 H.pylori total IgG units 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Ratio of pepsinogen I/II 20 15 10 5 0 S.j ve(n=33)S.j+ve(n=44)r=-0.534 p0.01 r=-0.345 p0.05 Du Y et al.Microbes infect 2
11、006,8:52-60 胃窦胃窦G细胞分泌，刺激胃酸分泌、促进细胞增殖细胞分泌，刺激胃酸分泌、促进细胞增殖 分泌水平受胃内分泌水平受胃内pH值和胃窦值和胃窦G细胞数量影响细胞数量影响 胃窦萎缩时，胃窦萎缩时，S-G-17降低降低 Vnnen.Eur J Gastroenterol Hepatol 2003 胃泌素胃泌素-17（gastrin，G-17）GI7 反映胃窦萎缩反映胃窦萎缩 二、胃泌素二、胃泌素-1717与胃癌与胃癌 胃泌素（胃泌素（gastrins）研究历史）研究历史 1905年，英国剑桥大学的生理学家年，英国剑桥大学的生理学家 Edkins发现发现 1964年，年，Gregory
12、 和和 Tracy-功能与结构功能与结构 合成与分泌合成与分泌 分泌部位分泌部位：胃窦：胃窦G细胞细胞 DNA片段：片段：17号染色体号染色体g 区区，4.1kb，编码，编码101个氨基酸个氨基酸 二、胃泌素二、胃泌素-1717与胃癌与胃癌 翻译后加工过程：翻译后加工过程：前胃泌素原（前胃泌素原（preprogastrin）前胃泌素（前胃泌素（progastrin）甘氨酸延伸型胃泌素（甘氨酸延伸型胃泌素（glycine extended gastrin，G-Gly）：）：G-Gly34和和 G-Gly17 成熟胃泌素（成熟胃泌素（amidated gastrin）：）：G-34和和G-17（8
13、0-90%）二、胃泌素二、胃泌素-1717与胃癌与胃癌 胃泌素的生理功能胃泌素的生理功能 刺激胃酸分泌刺激胃酸分泌 营养胃肠道上皮细胞、促进细胞增殖与分化营养胃肠道上皮细胞、促进细胞增殖与分化 迷走神经迷走神经 胃泌素胃泌素释放肽释放肽（GRP）+二、胃泌素二、胃泌素-1717与胃癌与胃癌 血清胃泌素的检测方式血清胃泌素的检测方式 空腹空腹S-G17fast：测定条件为受试者前晚禁食、禁水、：测定条件为受试者前晚禁食、禁水、禁烟，次晨空腹采血，可以反映禁烟，次晨空腹采血，可以反映G细胞分泌胃泌素的细胞分泌胃泌素的基础水平基础水平 餐后餐后S-G17prand：服用蛋白饮品（将服用蛋白饮品（将2
14、0g或或10g蛋白质蛋白质粉溶解于粉溶解于150ml开水中）开水中）20min后的测定值，反映后的测定值，反映G-17进食刺激后分泌水平进食刺激后分泌水平 二、胃泌素二、胃泌素-1717与胃癌与胃癌 胃泌素在胃粘膜的癌变机制中起关键作用胃泌素在胃粘膜的癌变机制中起关键作用，涉及肿瘤细胞涉及肿瘤细胞增殖、调节凋亡、血管形成和浸润侵袭等方面增殖、调节凋亡、血管形成和浸润侵袭等方面 Watson.Nat Rev Cancer,2006,6(12)二、胃泌素二、胃泌素-1717与胃癌与胃癌 促进细胞增殖促进细胞增殖 激活激活REG基因基因促进促进干细胞增殖。在干细胞增殖。在ECL细胞中表达和胃癌细胞中
15、细胞中表达和胃癌细胞中都能表达，促进都能表达，促进细胞增殖细胞增殖 促进促进细胞周期蛋白细胞周期蛋白cyclin D1：通过：通过-catenin（wnt通路通路）/CREB通路通路 促进促进EGFR、EGF表达表达 下调下调SHH基因基因调节调节细胞增殖和细胞增殖和凋亡，与凋亡，与胃粘膜萎缩与肠化有关胃粘膜萎缩与肠化有关 Pradeep,et al.Oncogene,2004,23(20):3689-99 二、胃泌素二、胃泌素-1717与胃癌与胃癌 促进血管生成促进血管生成 激活激活HB-EGF和和COX-2基因，基因，高胃泌素血症患者的肿瘤边高胃泌素血症患者的肿瘤边缘的微血管密度较高缘的微
16、血管密度较高 Cancer Res.2006 Apr 1;66(7):3504-12.二、胃泌素二、胃泌素-1717与胃癌与胃癌 经典的转基因鼠试验：经典的转基因鼠试验：HG（成熟胃泌素）与腺癌（成熟胃泌素）与腺癌 INS-GAS转基因鼠转基因鼠 HG HP 8mon，11/13粘膜内癌粘膜内癌 在在HG（成熟胃泌素高于（成熟胃泌素高于4倍）的刺激下，胃粘膜壁细胞数量增加，倍）的刺激下，胃粘膜壁细胞数量增加，胃酸分泌增多，胃酸分泌增多，5个月后壁细胞数量开始下降，进而发生萎缩、肠个月后壁细胞数量开始下降，进而发生萎缩、肠化、上皮内瘤变，化、上皮内瘤变，20个月后个月后6/8只转基因鼠发展成胃体癌只转基因鼠发展成胃体癌 Wang.et al.Gastroenterology,2000,118（1）二、胃泌素二、胃泌素-1717与胃癌与胃癌 转基因鼠试验：阻断胃泌素受体转基因鼠试验：阻断胃泌素受体 INS-GAS转基因鼠转基因鼠 YF476 无无CAG、GC 用用YF476阻断阻断CCK-2受体，可以抑制受体，可以抑制INS-GAS转基因鼠胃粘膜发生转基因鼠胃粘膜发生萎缩、萎缩、癌变，进一
