1、水系统验证 上海意迪尔洁净系统工程有限公司上海意迪尔洁净系统工程有限公司 制药工艺用水系统的设计和验证制药工艺用水系统的设计和验证 水系统验证 内容提要内容提要 验证纲要 水系统设计 系统影响评价和风险评估 工艺用水系统的验证 控制系统验证 水系统验证 第一部分第一部分 验证纲要验证纲要 水系统验证 验证验证-以始为终以始为终 项目起点即是验证起点 确保患者安全，药品质量和数据完整 药监部门的要求 第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。水系统验证 验证计划验证计划 用户的责任 确保
2、验证的目标并有效实施 确定验证的范围 确定验证组织和责任 确定验证进度计划 确定关键的可接受标准 偏差处理和变更控制 验证的可持续性 水系统验证 验证计划的法规要求验证计划的法规要求 第一百四十五条第一百四十五条 企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。第一百四十六条第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。水系统验证 验证范围验证范围 第一百三十八条第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风
3、险评估来确定。水系统验证 验证目标验证目标 第一百四十条第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。水系统验证 验证
4、组织验证组织 GMP规定：质量保证部门要确保确认和验证的实施。组织一个验证团队 多部门参与 供应商 第三方 质保部门 支持部门 第三方 供应商 水系统验证 验证执行验证执行 第一百四十七条 应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。第一百四十八条 确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分
5、析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。水系统验证 可追溯性可追溯性 用户需求 性能确认 功能规范 运行确认 设计规范 安装确认 执行 水系统验证 可持续性可持续性 验证准备 验证执行 再验证 变更控制 SOP修订 水系统验证 第二部分第二部分 水系统设计水系统设计 水系统验证 工艺用水的定义和标准工艺用水的定义和标准-纯化水纯化水(PW)项目 CP2010 EP 6.0 USP31 定义(纯化水：PW)（高纯水:HPW)为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的药用水 PW：为符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换、反渗透或其它适宜
6、方法制得 HPW：饮用水经二级反渗透并联合应用超滤和去离子手段而得到的 由符合美国环保署、EU、日本或WHO标准的饮用水经适当工艺制得 关键指标 TOC（或者易氧化物）：0.5mg/L(500ppb)电导率：4.3 s/cm(20)TOC：最大0.5mg/L(500ppb)电导率：PW-4.3 s/cm(20)HPW-1.1s/cm(20）微生物：PW-100个/ml HPW-10个/100ml 内毒素：PW 0.25IU/ml(透析液时控制）HPW 0.25IU/ml TOC：最大0.5mg/L(500ppb)电导率：1.1s/cm(20）微生物：100个/ml 水系统验证 工艺用水的定义和
7、标准工艺用水的定义和标准-注射用水（注射用水（WFI）项目 CP2010 EP 6.0 USP31 定义 为纯化水经蒸馏蒸馏所得的水 从有关当局批准的饮用水或纯化水经蒸馏蒸馏制得，接触水的容器为中性玻璃、石英或适当的金属，设备应能有效地防止夹带雾滴 由符合美国环保署、EU、日本或WHO标准的饮用水经蒸蒸馏馏或纯化工艺纯化工艺制得，后者去除化学物质和微生物能力应与蒸馏相当或更好 重要指标 TOC：最大0.5mg/L(500ppb)电导率：直接测量1.3s/cm(25）微生物：10个/100ml TOC：最大0.5mg/L(500ppb)电导率：1.1s/cm(20）微生物：10个/100ml 内
8、毒素：0.25IU/ml TOC：最大0.5mg/L(500ppb)电导率：直接测量1.3s/cm(25）微生物：10个/100ml 水系统验证 设计流程设计流程 DDS 构造要求（卫生、操作和安全要求）FDS 运行要求（确定关键步骤和操作范围）URS 质量要求（确定关键质量属性）风险评估 设计审核和确认 水系统验证 用户需求标准用户需求标准URS URS包括 水或蒸汽系统的产量和供给能力 该规范提出关键的质量特性，包括水或蒸汽质量规范，如总有机碳(TOC)、电导率，微生物和内毒素等 对系统设计要求的判断，可能直接受进水水质和季节因素的影响。进水水质（假设饮用水）直接影响水、蒸汽系统应该符合的
9、要求，该规范纪录的项目在PQ阶段中测试和确认 测试要求应该详细说明 通常简明扼要，PQ的各个阶段中，对测试各项URS要求进行的记录 水系统验证 功能设计规范功能设计规范 功能设计规范（FDS）是一个或者几个文件，描述直接影响水、蒸汽系统如何实现要求的功能，对URS进行应答。水、蒸汽系统的产量和流量 高纯水制备系统的进水水质 报警和信息 用水点：水的流速、温度和压力 储存和分配系统的消毒方式 人机界面（HMI）的总体布局 工艺控制系统技术说明，包括输入/输出和联锁配置 电子数据储存和系统安全 水系统验证 详细设计规范详细设计规范 PID图 布置图 设备构造 计算书 数据表 清单 公用工程要求 水
10、系统验证 关键质量属性关键质量属性CQA 关键质量属性，通常用于指示水参数是否符合要求，如TOC、电导率、微生物、内毒素、硝酸盐、重金属等，需要进行适当精度的测量。如果用于测量是否符合规范，则需要考虑进行分析时应考虑测量的不确定性，采用严格维护的仪表进行测量。关键运行数据（COD）代表的特性需要连续的进行评估（如每个月或指定周期间隔评估）。在直接影响系统中，这些特性需要设定警戒和行动水平。警戒水平和行动水平通过长期的运行趋势来确定。最重要的控制系统内微生物水平。水系统验证 微生物控制微生物控制 高温运行是控制系统微生物水平的直接手段。合理的流速，保证系统在湍流状态。保持系统在正压状态（1.5-
11、2.0bar)，可避免外部污染 贮罐内水翻腾次数（1-5次/h）水的新鲜程度（24h）水系统验证 警戒和行动水平警戒和行动水平 设计水平 警戒水平 行动水平 行动水平 警戒水平 设计水平 设计范围 正常运行范围 允许运行范围 水系统验证 关键运行参数关键运行参数COP 关键工艺运行参数可能包括：温度 消毒：时间/温度/频率 压力 流量 臭氧浓度 关键工艺运行参数，包括最小/最大的操作范围需要进行确认。直接影响系统是否符合参数要求，需要在在OQ阶段进行测试。对水质的影响在PQ阶段进行测试。水系统验证 关键工艺参数关键工艺参数WFI分配回水流速分配回水流速 确保系统在“湍流状态”高流速会增加能耗，
12、有研究表明过高流速会导致管道内壁形成“红锈”现象 过低流速会导致系统不在“湍流”状态，有生物膜形成倾向 合理的流速范围在1.0-3.0m/s 水系统验证 关键工艺参数关键工艺参数WFIWFI分配运行温度分配运行温度 保证系统内微生物水平的重要参数 过高温度会增加能耗，减少系统部件的使用寿命，高温是导致管道内壁形成“红锈”的主要原因 合理的温度控制范围在70-80 水系统验证 工艺用水系统的验证工艺用水系统的验证-设计确认设计确认DQ 需要逐个对水/蒸汽系统设计文件进行审核，检查文件是否完整、准确，是否符合URS中所有的要求。该过程可以作为强化设计审核（EDR）或设计确认（DQ）进行追溯。例如，
13、如果高纯水系统需要实现全部湍流，则需要进行计算审核，检验是否符合该条件。再如物料平衡的设计计算中，是否体现出高纯水制备系统能够从特定进水水质制备WFI作为一个参照指标，设计文件需要说明设计是否符合指定的要求（即：P&ID，规范，布置图，计算数据表，设备清单，仪表清单等）。追溯矩阵 针对设计、测试、确认是否符合URS的具体条款，追溯矩阵应从URS开始，经过FDS、DDS、DQ、FAT/SAT、C&Q，直到IQ/OQ/PQ。所有的工作、要求、指标和措施、结果等具有因果性和关联性。风险分析 分析系统或设备中可能的风险以便制定必要的预防或处置措施 有多种方法：FMEA 水系统验证 可追溯矩阵可追溯矩阵
14、 URS 索引索引 URS 描述描述 GMP 评价评价 FDS 索引索引 FDS 描述描述 URS是否是否可追溯？可追溯？U1.0 分配系统应保证在湍流状态 湍流可降低生物膜倾向 F1.0 设计分配系统峰值用水时，最低流速为1.5m/s，计算后雷诺数为45000 可保证系统在最低流速时维持湍流状态，URS可追溯 水系统验证 系统影响评价和风险评估系统影响评价和风险评估 第三部分第三部分 水系统验证 风险评估流程风险评估流程 实施最初的风险评估并确定系统影响 识别关键组件关键因素及影响 关键组件风险评估风险控制措施 风险控制措施实施 风险在审查及效果确认 水系统验证 系统影响评价系统影响评价 第
15、一步 系统影响界定与评价 评估是否为影响到产品性能的直接影响系统 第二步 界定关键组件和关键因素评价 评估是否为直接影响系统的关键组件及关键组件的关键影响因素 水系统验证 分配系统界限分配系统界限 系统界限系统界限 界限描述界限描述 影响评价影响评价 呼吸器 维持储罐内压力 呼吸器泄漏导致污染，可以通过在线灭菌、完整性测试和周期性维护措施来防止，并最终经验证后确认 制备系统供水阀 分配系统用水供应 制备系统供水不合格。可通过在线检测水质来防止不合格水进入分配系统，并最终通过验证确认 用水点 用户用水供应 用水导致系统污染。可通过保持系统内一定压力，用水前冲洗或消毒等措施防止，并最终通过验证确认
16、 水系统验证 分配系统影响评价分配系统影响评价 系统描述系统描述 影响影响 影响界定影响界定 制备供应系统 制备方法，水质会影响到分配系统使用。直接影响系统。制备方法符合法定要求，供水水质满足法定和工艺用户要求。贮存及分配系统 贮存及分配系统会影响到工艺用户以及最终产品质量。直接影响系统。分配系统应能保证供水水质满足用户要求。并能维持系统水质。公用工程系统 虽然不会直接影响到水质，但是会因公用工程系统不能满足分配系统运行和操作 间接影响系统。可能因为公用工程系统不能满足分配系统运行和操作，从而间接影响到水质和产品质量。水系统验证 关键部件的划分原则关键部件的划分原则 定义：产品质量直接影响系统的系统内的一个组件如果出现运行，控制，数据记录故障，因此而产生的影响将直接影响到产品的质量。划分原则 A.直接接触产品的组件。B.组件的数据记录是属于批记录，批放行数据和其它GMP文件的一部分。C.组件用于关键数据（质量属性和关键的运行参数）的记录，控制和连锁。D.组件控制关键工艺部件，如果这些关键工艺部件不进行控制将影响到产品质量的持续性、重复性和有效性。E.如果组件发生故障或报警，将直接影响到
