1、靶向与化疗如何实现“共赢”郑州大学附属肿瘤医院郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院 河南省肺癌诊疗中心河南省肺癌诊疗中心 王启鸣王启鸣 两个问题 化疗的基础地位是否已经动摇？靶向治疗的时代是否已经来临？NSCLC：从病理分型到分子分型的演变 NSCLC不再是一个疾病，而是一组疾病，需要分类治疗 2013 Histology-based subtyping adenocarcinoma Molecular-based subtyping 2004年 关键是分子基因的检测 JAMA May 21,2014 Volume 311,Number 19 3.5年 2.4年 2.1年 驱动基
2、因的检测 和靶向治疗 晚期NSCLC初治分流图 晚期NSCLC 鳞癌 腺癌、大细胞癌和组织学类型不明确型NSCLC 需进行EGFR突变和ALK检测 在非吸烟人群或小标本或混合病理类型的标本中需进行EGFR突变和ALK检测 EGFR 突变 阳性 根据组织学类型进行分子标志物检测 ALK 阳性 EGFR 突变 ALK 阴性或未知 指南推荐：对EGFR野生型或突变状况未知的IV期NSCLC应根据PS评分选择合适的治疗策略 如：化疗，化疗联合抗血管生成药物，最佳支持治疗，靶向治疗等等 指南推荐：EGFR敏感突变的NSCLC,一线治疗首选EGFR-TKI 一线化疗前，检测出EGFR敏感突变的NSCLC,
3、应首选EGFR-TKI 八项随机研究奠定了TKI在 EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位 Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012,Yang JC et al ASCO 2012 研究 RR 中位PFS IPASS 71.2%vs 47.3%9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6%vs 37.5%8.4 vs
4、6.7 月 WJTOG 3405 62.1%vs 32.2%9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7%vs 30.7%10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83%vs 36%13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58%vs 15%9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61%vs 22%11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67%vs 23%11.0 vs5.6 月 对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗 对于EGFR基因突变阳性患者 TKI 化疗 TKI 化疗 缓解率 无进展生存 约70%约30%10-11个月 5-6个月 对
5、于EGFR突变阳性患者，八大研究显示，TKI显著提高了短期疗效即PFS；那么，能否也会影响患者OS呢？对于EGFR基因突变阳性患者.两项大型III期临床研究(Lux-Lung3/6)数据的汇总分析提示：EGFR(+)一线TKI 治疗较化疗显著延长OS Yang JCH,et al,2014 ASCO Abstract 8004.合并OS常见突变 合并OS：突变分类 Afatinib带来的新思考 EGFR突变患者仍需细分 -19Del和21mutation是不同的疾病？EGFR突变患者如何全程管理 -如何更好的治疗21突变患者？-一线如何选择TKI？-Afatinib的耐药模式等同于Gefiti
6、nib和Erlotinib？对于EGFR突变阳性患者，靶向已经成为今天一线治疗难以撼动的选择，然而OS的延长仍需借助化疗，在靶向基础上如何利用传统化疗这一武器来提高患者的总生存呢？.化疗在EGFR突变阳性患者治疗中的应用 13 EGFR-TKI一线耐药后：二线治疗如何选择？EGFR（+）患者，在TKI为基石的同时，化疗是否可与其协同以提高疗效？一线化疗期间，检测出突变阳性，应如何处理？EGFR TKI耐药后治疗选择 EGFR TKI耐药 继续TKI治疗 加或换化疗 局部治疗 获益程度？合适患者？TKI+化疗？或 化疗？哪些患者需要？新药的研发 二次活检 新药临床研究 ASPIRATION研究
7、第三代EGFR TKI IMPRESS研究 回顾性研究 EGFR TKI耐药后治疗策略 EGFR TKI获得性耐药 继续TKI治疗？加或换化疗？局部治疗？继续TKI,PFS获益3.1月，针对无症状缓慢进展 单用化疗 Tony Mork教授：尽可能长时间的TKI治疗，然后，换用化疗。寡转移/复发灶/尤其是CNS转移 新药临床研究 AZD 9291 ORR 61%，PFS9.6月 化疗与靶向的序贯作用 协同作用：EGFR-TKIs可增强化疗的促凋亜作用 Davis AM,et al.Clinical Lung Cancer 2006,7(6):385-388.化疗EGFR-TKI 凋亡凋亡 细胞细
8、胞 周期周期 化疗诱导M期阻滞与凋亡，并为EGFR-TKI增强 M G2 S G1 耐药后持续TKI之外的其他选择 Oxnard GR,et al;Clin Cancer Res 2011;17:5530-5537.EGFR突变 肿瘤 TKI 进展“获得性耐药”化疗，无TKI 无TKI 重新生长 化疗+TKI 再次TKI “重新缓解”Re-challenge 吉非替尼的再治疗 入组标准：在2010年10月前诊断并在2002年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者 体力状况(PS)0-2分，没有接受过根治性外科手术或放射治疗 吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上)主要目的：评估治疗策略对总
9、生存(OS)的影响 Namba Y,et al.Lung Cancer.2013 Nov;82(2):299-304.100 80 60 40 20 0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 时间(天)吉非替尼再治疗(n=65)：中位1272天 未接受吉非替尼再治疗 (n=270)：中位774天 P0.001 OS(%)EGFR M+一线 吉非替尼 二线化疗 三线 吉非尼替 治疗有效 6个月 1st PD 2nd PD 治疗有效 4个周期 疗效 安全性 生活质量 动态监测EGFR 入组 CTONG1304研究：该项目由南京军区总院牵头的多中心研究 Re-Challe
10、nge治疗模式：期待研究结果 化疗在EGFR突变阳性患者治疗中的应用 21 EGFR-TKI一线耐药后：二线治疗如何选择化疗？EGFR（+）患者，在TKI为基石的同时，化疗是否可与其协同以提高疗效？一线化疗期间，检测出突变阳性，应如何处理？一线治疗的理念被不断丰富 FAST-ACT2:EGFR-TKI与化疗亝替治疗 安慰剂 厄洛替尼 150mg/d 既往未经治疗 的IIIB/IV期 NSCLC (n=451)R 1 1 PD 吉西他滨+顺铂/卡铂 6个周期+安慰剂 吉西他滨+顺铂/卡铂 6个周期+厄洛替尼 PD 分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案 研究后 主要终点：PFS(独立审查委员
11、会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 时间(月)PFS 6.0 7.6 GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.57 95%CI=0.47-0.69 P0.0001 全组人群 HR=0.25(0.16-0.39)P0.0001 RR:83.7%vs 14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.0092 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0
12、 8 16 24 32 时间(月)PFS GC-E(n=49)GC-P(n=48)6.9 16.8 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 4 16 34 36 时间(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.6 31.4 32 8 12 20 38 28 20 12 4 OS PFS OS Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.阳性结果仅来自EGFR突变亚组 毒性？国情？后续治疗选择？EGFR突变人群 一线治疗的理念被不断丰富 EGFR-TKI与化疗同期VS.序贯(NEJ005)同期方案在PFS、OS及缓解率方面可能更具优势(仍待进一步评估
13、)同期方案已经选择作为吉非替尼单药的对照用于NEJ009研究 Oizumi S,et al.2014 ASCO Abstract 8016.NEJ009：研究设计 预设了研究中临时分析以评估安全性和研究是否值得继续 EGFR敏感突变包括：18外显子G719X、C、S突变，19外显子缺失突变，21外显子L858R或L861Q突变。排除T790M突变 入组患者(N=340)IIIB/IV期NSCLC EGFR敏感突变阳性 可测量病灶 PS 0-1 一线治疗 R 吉非替尼：250mg/d 吉非替尼(250mg/d 卡铂(AUC 5.0)培美曲塞(500mg/m2)q3w*(4-6)培美曲塞维持 1:
14、1 适应性设计 主要终点：OS(优效性)至少需要168例OS数据才能以80%的概率确认GCP优于G(HR0.7)两侧P值小于0.025作为阳性结果 次要终点：PFS RR 毒性 QOL Inoue A,et al.2014 ASCO Abstract TPS8131.化疗在EGFR突变阳性患者治疗中的应用 25 EGFR-TKI一线耐药后：二线治疗如何选择化疗？EGFR（+）患者，在TKI为基石的同时，化疗是否可与其协同以提高疗效？一线化疗期间，检测出突变阳性，应如何处理？指南推荐：一线化疗期间检测出EGFR 突变阳性的治疗策略 一线化疗期间检测出EGFR突变阳性应终止或完成化疗后换EGFR-
15、TKI；或在现有化疗的基础上加EGFR-TKI。n Events n(%)Median(months)95%CI 单用化疗组 21 17(81)11.70 7.2922.87 单用TKI组 33 22(67)20.67 16.6228.32 化疗联合TKI组 94 50(53)30.39 25.99NR*Chemo only,no EGFR TKI:patients from the GC arm who had no further treatment(n=16)or further chemotherapy(n=5)EGFR TKI only,no chemo:patients from
16、the erlotinib arm who are still on treatment(n=7),had no further treatment(n=25)and who were re-challenged(n=1)EGFR TKI and chemo:patients from the erlotinib arm who switched to chemo(n=43),patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line(n=51)1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Time(months)OS probability Patients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001 Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057 Log-rank p val
