1、医院制剂室验证概述医院制剂室验证概述 2018.01 xxxxx医院？为什么要验证？(目的和意义)什么是验证？（定义、概念）谁来验证？（专业人员组成的验证小组）如何验证？（依据药典、GMP、等法规制定的验证方案）如何判断验证结果合理、正确？（再验证、回顾性验证）验证工作的重要性:a.验证工作是药品生产质量管理规范的重 要组成部分,是生产质量管理治本的必要 基础;b.验证工作是质量保证的一种手段,质量保 证靠“验证”实现对GMP的承诺。与验证有关的概念与验证有关的概念 确认证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系
2、统能达到预期结果的一系列活动。验证的形式分为预验证、回顾性验证、同步验证和再验证。预验证是指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。回顾性验证主要是对历史资料审核和分析，适用于现已存在的产品或系统。回顾性验证一般在验证后每两年进行一次或对以前未经过验证的产品或系统进行验证。同步验证是指在工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。同步验证适用于以下几方面：由于仅生产限量产品，导致无法从重复性生产中获得可靠数
3、据；偶尔生产的产品；验证过的生产工艺发生变化。再验证是指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工序需要定期进行再验证。验证状态保持的主要手段：预防性维护保养（设备）校验（设备)变更控制(质量保证）生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制）产品年度回顾（质量保证）再验证管理（质量保证、验证管理）验证管理规程验证管理规程 确定总负责人：质量部经理为各项验证工作的总负责人，负责验证管理工作。成立验证小组：由各有关专业部门组成。验证小组职责：提出和批准验证项目并制定验证总计划，包括年度验证计划、验证方案、验证检测规程和验
4、证报告等。 建立验证小组 由质量部负责建立验证小组和确定验证负责人，验证小组根据需要由相关的技术、管理人员组成；验证负责人可由部门经理、主任或专业技术人员担当；由验证负责人担任协调员，由QA人员监督验证工作的进行。编制验证方案 验证方案由验证小组中各项目负责人起草，实施过程中，如需对验证方案进行补充和修改时，可起草一个补充性验证方案，说明修改或补充验证的具体内容及理由。验证方案由验证组成员进行审核。小组成员有责任以书面或口头形式提供修订、补充建议，如有必要，验证组成员可集中对方案进行讨论，讨论结果由验证组负责人审批，如需要即做变更处理。验证方案由质量部经理批准。验证方案应包括如下内容：验证/确
5、认的原因和形式 对需要验证的厂房设施、工艺和方法等进行描述 验证项目、方法、可接受标准及责任人 验证小组人员职责 编写、讨论及审批签字 方案编号、版本号、页码 计划完成时间 附件清单（如有必要，附件中可包括图纸、表格等信息）变更记录（如有发生）所需记录的格式 验证报告 验证工作完成后，小组成员将各自的验证工作以报告的形式交给验证负责人，验证负责人按照验证方案的要求编写正式的验证报告。验证报告的内容应包括验证方案中各项目的结果、与可接受标准的比较、结论及对所有产生的偏差进行充分的解释和评估。验证报告的审核、批准同验证方案 验证报告由QA批准后，即表示验证工作合格通过。验证实施验证实施 验证前准备
6、：a、成立验证小组 b、制定验证总计划 c、制定验证方案 验证执行 验证（确认）应包括：设计确认(DQ)、安装确认(IQ)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)或工艺验证。辅助性验证和文件（例如清洁验证、分析方法验证、校正和标准操作规程）要支持这些验证（确认）。确认与验证的阶段划分 a、设计确认（DQ）应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；b、安装确认（IQ）应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；c、运行确认（OQ）应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；d、性能确认（PQ）应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；e、工艺验证应当证明
7、一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。验证流程图 验证内容 厂房与设施确认:净化间、净化设备、A区层流罩；设备系统确认：纯化水系统、注射用水系统、纯蒸汽发生器、洁净压缩空气系统、滴眼液配制系统、滴眼液灌装系统、过氧化氢消毒柜、脉动式真空消毒柜；工艺验证：制水系统：纯化水生产工艺验证与系统清洗与消毒验证、注射用水生产工艺验证与系统清洗与消毒验证；洁净蒸汽与洁净压缩空气系统：纯蒸汽生产工艺验证、纯蒸汽质量验证、洁净压缩空气生产工艺验证、洁净压缩空气质量验证 工艺验证 滴眼液配制生产系统：滴眼液生产工艺验证、配制系统清洗消毒验证、过滤系统验证；过氧化氢灭菌柜：灭菌
8、效果验证;脉动式灭菌柜：灭菌效果验证;清洁消毒灭菌验证:消毒液配制工艺验证、净化区清洁消毒验证、净化间过氧化氢消毒验证、传递窗清洁消毒验证、地漏水池清洁消毒验证；验证方法验证 检验方法验证与确认 厂房与设施确认 确认对象：制剂车间厂房（净化区与非净化区）、各实验室、净化设备、A区层流罩。确认内容：设计、（建设）安装确认：应符合相关行业规范、标准及客户要求，应符合药品生产质量管理规范（2010年修订）要求；运行、性能确认：能够正常运行，各项性能指标符合设计要求，确保制剂车间空气净化系统符合规范要求。检查与确认内容：检查洁净厂房与设施是否达到药品生产质量管理规范（2010年修订）有关要求。检查洁净
9、厂房与设施是否达到医药工业洁净厂房设计规范（GB50457-2008）及洁净室施工及验收规范（GB50591-2010）有关要求。检查空调净化系统的SOP是否符合生产要求。检查本系统在制药生产过程中的运行可靠性。确认过氧化氢灭菌的效果 确定再确认周期 重要参数：洁净室（区）换气次数、温湿度、压差、悬浮粒子、沉降菌、浮游菌、高效过滤器的风速、风量、噪声、照度。洁净度级别洁净度级别 悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/m3 近似对应近似对应 传统规格传统规格 静态 动态 0.5m 5m 0.5m 5m A级 3520（ISO5）20 3520（ISO5）20 100级 B级 3520（ISO5）
10、29 352000（ISO7）2900 100级 C级 352000（ISO7）2900 3520000（ISO8）29000 10,000级 D级 3520000（ISO8）29000 不作规定 不作规定 10,0000级 设备确认 纯化水系统 检查并确认该系统设备所用材质、设计、制造（工艺）符合GMP要求；检查并确认管路分配系统的安装符合GMP要求；检查该系统设备的文件资料齐全且符合GMP要求；检查并确认设备的安装符合生产要求，公用工程系统配套齐全且符合设计要求；确认该系统设备的各种仪器、仪表经过校正且合格；附参数：酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、易氧化物、不挥发物、重金属
11、、微生物限度。注射用水系统 检查并确认该系统设备所用材质、设计、制造（工艺）符合GMP要求；检查并确认管路分配系统的安装符合GMP要求；检查该系统设备的文件资料齐全且符合GMP要求；检查并确认设备的安装符合生产要求，公用工程系统配套齐全且符合设计要求；确认该系统设备的各种仪器、仪表经过校正且合格；附参数：性状、PH值、氨、微生物限度、细菌内霉素、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、电导率。纯蒸汽发生器 检查并确认该系统设计、材质、安装符合GMP要求。检查系统设备的文件资料齐全且符合GMP要求。检查并确认设备和安装符合生产要求、公用工程系统配套齐全且符合
12、设计要求。确认该系统的各种仪器仪表经过校正且合格。确认该系统的各种控制功能符合设计要求，SOP符合操作要求 确认该设备在稳定的操作范围内能稳定地运行且能达到设计标准。纯蒸汽冷却后水质合格标准执行注射用水标准：性状、PH值、氨、微生物限度、细菌内霉素、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、电导率。洁净压缩空气系统确认 设计确认:确认系统设施建造的输送管路系统能管内流体的速度(一般不得大于等于1.5m/s)，并有正确的自排净坡向要求，自排净点为空压站方向。确认空压站系统生产的空气量可以的满足车间最大用气量的需求。确认系统的管道材料选择和安装连接方式是否符合规
13、范要求，单体设备选型是否符合预订设计说明中的技术参数要求。安装确认：空压机及冷干机的安装确认；压缩空气贮气罐的安装确认；过滤器的安装确认；压缩空气分配系统；电气连接及安全性的安装确认；用气点微孔过滤器的完整性试验；运行确认：空气压缩机主机控制系统，同时确认SOP的正确性；空气压缩机排气温度、排气压力、产气量的测定；确认每个用气点压力符合设计要求；冷冻干燥机的出气温度；性能确认：尘埃粒子测定 沉降菌检测 含油量的测定 配制系统确认 检查并确认浓配罐、稀配罐、过滤器、管路系统的设计、材质、安装符合GMP要求。检查系统设备的文件资料齐全且符合GMP要求。检查并确认设备和安装符合生产要求。确认该系统的
14、各种仪器仪表经过校正且合格。确认该系统的各种控制功能符合设计要求，SOP符合操作要求 确认该设备在稳定的操作范围内能稳定地运行且能达到设计标准。过滤器完整性试验 灌装系统（理瓶机、灌装机、储液罐）检查并确认设计、材质、符合GMP要求。检查系统设备的文件资料齐全且符合GMP要求。检查并确认设备和安装符合生产要求。确认该系统的各种仪器仪表经过校正且合格。确认该系统的各种控制功能符合设计要求，SOP符合操作要求 确认该设备在稳定的操作范围内能稳定地运行且能达到设计标准。过氧化氢灭菌 脉动式真空灭菌柜 工艺验证 1、验证之前进行操作人员培训 2、制定标准操作规程 3、制定生产工艺，并验证。（详情见验证目录表）清洁消毒灭菌验证（见验证目录表）验证方法验证 检验方法验证与确认 验证文件的管理 验证方案、验证报告、验证合格证以及验证过程中的各种记录，原件由QA部整理存档。各项验证完成后，应根据验证结果，对相应的SOP文件进行完善，如设备使用SOP、设备清洁SOP等；使验证中发现的问题及解决问题的方法能够以文件的形式在日常生产中得到落实。
