1、华法林中毒教学查房 滨医附院急诊科滨医附院急诊科 吴立强吴立强 华法林的故事 1921年，一种奇怪的现象在加拿大和美国北部的很多牧场中逐渐蔓延开来。牛羊们突然之间变得非常脆弱，伤口出血之后血液无法正常凝固，一些平素看起来不足以威胁生命的操作，比如阉割或去角，这次却让它们流血不止而死去。加拿大兽医病理学家（Frank Schofield）对此进行了调查。他发现在这一年，天气异常温暖，以至于农场储存的牧草（为豆科草木犀属植物，俗称野苜蓿）发霉腐败，因此推测这些发霉的牧草造成了牲畜的凝血功能障碍。三叶草（野苜蓿）华法林的故事 1940年，化学家卡尔 保罗 林克（Karl Paul Link）从这些发
2、霉的牧草中最终分离出了具有抗凝血作用的物质，并确定了它的结构。这是一种双香豆素类的物质，由两分子香豆素类物质结合而成。为了让老鼠药的药劲更大，林克对双香豆素进行结构改造，于1948年得到了一种更强效的抗凝物质，并把它命名为华法林。此后的若干年内，华法林一直被作为老鼠药使用。华法林的故事 1951年，一名失意的美国士兵吃下华法林鼠药企图自杀。不知是他的幸运还是不幸，这位老兄被送到医院，经过维生素K治疗以后就完全康复了。这个意外事件使得人们发现，这种老鼠药用在人身上意外地还挺安全。而临床上也确实有不少病人需要抗凝血物质来预防血栓形成。于是，人们开始了将华法林开发成抗凝药物的研究。1954年，华法林
3、被正式批准用于人体。从此，抗凝药物的历史翻开了崭新的篇章。华法林分子 华法林的药理作用 本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素 K 在肝脏细胞内合成凝血因子、，从而发挥抗凝作用 肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素 K 依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。华法林的药理作用 此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素 K 依赖性凝血
4、因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子、蛋白 S和蛋白 C 合成减少，而假凝血因子亦即维生素 K 拮抗药诱导蛋白质增多，达到抗凝效应。华法林的药理作用 华法林 该药为一种香豆素类抗凝剂，该药为一种香豆素类抗凝剂，可用于治疗和预防可用于治疗和预防：心房颤动（心率紊乱）中风 深静脉血栓（DVT）或肺动脉栓塞 心脏瓣膜疾病或更换。骨科手术 使用已超过使用已超过5050年！年！机制：通过抑制机制：通过抑制维生素维生素K K依赖性凝血因子的合成起到抗凝作用依赖性凝血因子的合成起到抗
5、凝作用 华法林的药代动力学 华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度，健康志愿者口服给药后在体内90分钟即可达到最大血药浓度。消旋华法林的半衰期是3642小时，通过结合血浆蛋白(主要是白蛋白)在体内循环。华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出。华法林中毒的病因、发病机制华法林中毒的病因、发病机制 临床表现临床表现 护理护理 健康教育健康教育 1 2 目录 华法林中毒的病因、发病机制 过量应用华法林、服毒自杀 干扰肝脏对维生素K的利用，抑
6、制凝血因子(II VII IX X),影响凝血酶原合成，使凝血时间延长，代谢产物中的苄叉丙酮可破坏毛细血管壁。临床表现 出血：最常见为鼻衄、齿龈出血、皮肤瘀斑、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡处出血等。实验室检查 凝血四项：凝血四项：PT 1.早期催吐、洗胃、应用活性炭、导泻。2.维生素K1 10-20mgiv，每3-4h一次，疗程1周左右。实际治疗中应参考PT监测结果。3.必要时输新鲜血、新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物。华法林中毒的治疗华法林中毒的治疗 华法林中毒的相关文献报道 目前没有 万方数据库仅有鼠药中毒（溴敌隆中毒）7篇。思考 华法林中毒监测凝血功能需多长时间？维生素K应用多大剂量较合适？从华法林的发现过程我们得到了什么启示？有关华法林临床使用前的基因检测问题 Thank You!
