1、1 HE4(人附睾蛋白人附睾蛋白4)卵巢癌的新型标志物卵巢癌的新型标志物 罗氏诊断罗氏诊断 朱姝朱姝 2 内容 卵巢癌与生物标志物卵巢癌与生物标志物 盆腔肿块卵巢癌的风险评估 3 卵巢癌 流行病学资料流行病学资料 20%女性诊断为附件肿块或囊肿，10%的患者接受卵巢肿块切除手术1 13-21%肿块为恶性肿瘤 2 女性疑似卵巢癌的比例非常高 发病率为2-15/10万女性 发病率稳定持续上升 发病率/100,000 资料来源:Globocan 2008 database;http:/globocan.iarc.fr/1 Curtin JP.Gynecol Oncol.1994;55:S42-S46
2、.2 NIH Consensus Development Conference Statement.Gynecol Oncol.1994;55:S4-S14.4 卵巢癌 风险因素风险因素 高危人群高危人群 年龄为独立风险因素 家族史阳性，特别是卵巢癌和乳腺癌家族史 BRCA基因突变：BRCA1突变(风险升高60倍)、BRCA2(风险升高30倍)、HNPCC(风险升高13倍)子宫内膜异位症，未育和不育 低风险人群低风险人群 预防性的卵巢切除术 口服避孕药 5 卵巢癌的特点 卵巢癌是女性健康的杀手卵巢癌是女性健康的杀手 高发病率和高死亡率高发病率和高死亡率 早期发病隐匿，确诊时约70%已属晚期 治
3、疗后仍有70%将复发 及时正确的治疗可显著改善生存预后及时正确的治疗可显著改善生存预后1 手术病理分期 肿瘤细胞减灭术 紫杉醇+卡铂作为一线化疗方案 需要更好风险评估工具或手段，及时发现高危人群需要更好风险评估工具或手段，及时发现高危人群 1ACOG Practice Bulletin.Obstet Gynecol.2007;110:201-213 6 卵巢癌 早期诊断生存率大大改善早期诊断生存率大大改善 75-95%局限性卵巢癌（病灶局限在卵巢）10-17%远处转移 I期为局限性卵巢癌 上皮性卵巢癌上皮性卵巢癌5年生存率年生存率%0102030405060708090Stage IStage
4、 IIStage IIIStage IV7 卵巢癌诊断流程 现存诊断流程难以作出正确诊断现存诊断流程难以作出正确诊断 家族史 腹部/盆腔检查 CA-125 经经阴超声阴超声检查检查 CT 磁共振成像（MRI）PET/CT 胃肠功能评估 血常规 生化检查 探探查查手手术术 组织病理检查 良性 恶性 盆腔盆腔肿块肿块和/或腹水,腹胀和/或 早期症状表早期症状表现现不明不明显显或或缺乏特异性，缺乏特异性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状 8 卵巢癌诊断面临的挑战 良恶性的鉴别诊断良恶性的鉴别诊断 诊断常用的两种方法：经阴超声检测(TVU)和 CA125 TVU 不能对肿块的良恶性做出准确的判断
5、 TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积累 CA125在卵巢癌管理的特异性和敏感性均在一定的局限性 超过50%的I期患者CA125水平不升高 CA125在某些卵巢癌良性疾病出现升高 某些妇科恶性肿瘤并不表达 假阳性和假阴性比例太高假阳性和假阴性比例太高 临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难 9 卵巢癌的生物标志物 CA 125 不完美的不完美的“金标准”“金标准”CA125是判断卵巢癌疗效和监测复发的良好指标 局限性：局限性：敏感性低：只有50%的 I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出现CA125的 升高 特异性低：妇科良性疾病和其他系统恶性疾病也可出现CA125的升高
6、1 NIH Consensus Development Conference Statement.Gynecol Oncol.1994,55,S4-S14.2 ACOG Practice Bulletin.Obstet Gynecol.2007,110,201-213.10 卵巢癌的生物标志物 有比有比CA 125更优秀的指标？更优秀的指标？1 NIH Consensus Development Conference Statement.Gynecol Oncol.1994,55,S4-S14.2 ACOG Practice Bulletin.Obstet Gynecol.2007,110,2
7、01-213.与CA125联合检测可以：减少假阴性 优化敏感性和特异性 早期发现I/II期的卵巢癌 大量的卵巢癌的肿瘤标志物研究大量的卵巢癌的肿瘤标志物研究 近期的研究发现有15种标志物（包括HE4）在卵巢癌表达升高 11 HE4 生物学特点生物学特点 乳清酸性蛋白家族乳清酸性蛋白家族(WAP家族家族)由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心(WFDC2)组成 乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白 N-端糖基化：20-25 kDa（CA 125分子量 200 kDa!)蛋白酶抑制剂家族蛋白酶抑制剂家族 相应的底物和HE4的生物学功能未知 可能是抗菌、抗炎因子 1 Boucha
8、rd D et al.Lancet Oncol 2006;7,16774.2 Hellstrm I et al.Cancer Res.2003,63,36953700.12 在正常组织中的表达在正常组织中的表达 仅在正常的人附睾、呼吸道上 皮细胞及生殖道表达。在卵巢癌中的表达在卵巢癌中的表达 90%浆液性卵巢癌中表达 在肺腺癌中的表达在肺腺癌中的表达 在 60%肺腺癌中高表达 在 10%肺鳞癌中表达 HE4 生物学特点生物学特点 13 HE4 抗原在浆液性、子宫内膜样及透明状细胞性卵巢癌中高表达。抗原在浆液性、子宫内膜样及透明状细胞性卵巢癌中高表达。在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。
9、在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。14 卵巢癌新型标志物 HE4 在生殖系统和呼吸系统表达 卵巢癌最常见升高的标志物 无论疾病的早期还是晚期阶段，均出现mRNA和蛋白水平表达的升高 对 CA 125有效补充 CA125与与HE4的联合的联合应用将最大程度的提高敏感性和特异性应用将最大程度的提高敏感性和特异性 15 Sens at 95%Spec AUC CA 125 43.3%0.84 HE4 72.9%0.91 CA 125+HE4 76.4%0.91 卵巢癌肿瘤标志物联合检测卵巢癌肿瘤标志物联合检测 16 卵巢癌、卵巢良性疾病及正常对照三组卵巢癌、卵巢良性疾病及正常对照三组HE4
10、浓度水平的比较浓度水平的比较 17 组别组别 Cut-off值值(pM/L)(pM/L)敏感性敏感性 特异性特异性 阳性预测值阳性预测值 阴性预测值阴性预测值 总符合率总符合率 卵巢癌卵巢癌 70 86.4 83.8 74.8%91.7%84.8%HE4对卵巢恶性肿瘤的诊断能力对卵巢恶性肿瘤的诊断能力 18 HE4 的临床研究 研究概述研究概述 德国临床中心针对358表观健康女性进行血清HE4检测 德国和西班牙两个临床研究中心针对896位表观健康人群、良性和 恶性疾病人群HE4检测结果分布的研究 19 HE4 的临床研究结果 HE4 水平与年龄相关水平与年龄相关 表观健康女性不同年龄的表观健康
11、女性不同年龄的HE4水平水平 020406080100120 70Age(years)HE4(pmol/L)95th percentileMedian20 HE4的临床研究结果 健康女性健康女性HE4 水平水平140 pmol/L 超过超过98%表观健康女性表观健康女性HE4的水平的水平 1500.0HE4 range in pmol/L%PremenopausalPostmenopausal21 HE4的临床研究结果 HE4 在良性疾病的水平在良性疾病的水平 妊娠妇女妊娠妇女HE4 140 pmol/L 22 HE4的临床意义 与病理组织分型有关与病理组织分型有关 不同病理组织分型的卵巢肿瘤
12、的HE4水平 a 卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较，P0.05,P0.01 b 交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P0.05 23 HE4的临床意义 反映卵巢癌治疗的效果反映卵巢癌治疗的效果 HE4水平的变化与病程发展的关系 病情进展(PD)、稳定(SD)与缓解(包括完全缓解和部分缓解，CR+PR）之间，HE4浓度变化率差别具有显著性(chisquare值为26.6，P 35 U/ml 异常)CA 125 HE4 HE4和CA 125的水平与是否绝经相关 35 卵巢癌风险评估 两种不同的评估方法两种不同的评估方法：RMI 和和 ROMA RMI(恶性风险指数恶性风险指数)
13、ROMA(恶性风险计算方法）恶性风险计算方法）公式和得公式和得分分 RMI=U x M x CA 125 U=超声检查超声检查 M=经期状态经期状态 绝经绝经前前:PI=-12,0+2,38*LNHE4+0,0626*LNCA125 绝经绝经后后:PI=-8,09+1,04*LNHE4+0,732*LNCA125 绝经前的公式，绝经前的公式，HE4权重更大权重更大,CA125 在绝经前良性疾病升高更常见在绝经前良性疾病升高更常见 U=0,影像学评分为影像学评分为0 =1,影像学评分为影像学评分为1 =3,影像学评分为影像学评分为2-5 M=1,绝经前患者绝经前患者 =3,绝经后患者绝经后患者
14、ROMA=exp(PI)/1+exp(PI)36 ROMA 指数 前瞻性研究，共入组 384例患者 通过ROMA指数将人群分成低风险组和高风险组，从而预测卵巢癌的可能性 Elecsys HE4和 Elecsys CA 125 II联合应用的cut-off值的特异性设置为75%绝经期前的女性绝经期前的女性 ROMA 指数指数 11.4%=上皮性卵巢癌的高风险组上皮性卵巢癌的高风险组 ROMA 指数指数 11.4%=上皮性卵巢癌的低风险组上皮性卵巢癌的低风险组 绝经期后的女性绝经期后的女性 ROMA 指数指数 29.9%=上皮性卵巢癌的高风险组上皮性卵巢癌的高风险组 ROMA 指数指数 29.9%
15、=上皮性卵巢癌的低风险组上皮性卵巢癌的低风险组 37 ROMA指数 性能性能 将分期I-IV期上皮性卵巢癌正确风险分级的敏感性为84.3%，特异性为75%阳性预测值（PPV）：64.9%阴性预测值（NPV）：90%38 ROMA指数 对良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鉴别诊断对良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鉴别诊断 ROC-AUC(95%CI):绝经前女性=0.858(0.779-0.937)绝经后女性=0.923(0.885-0.962)ROC=接受者操作特性曲线 AUC=曲线下面积 ROC曲线下面积越大鉴别诊断的准确性曲线下面积越大鉴别诊断的准确性越高越高 N=384 绝经后女性 绝经前女性 3
16、9 卵巢癌风险评估 ROMA指数比指数比RMI敏感性更好敏感性更好 患者的患者的ROC分析分析 RMI(恶性风险指数恶性风险指数)ROMA(恶性风险分级）恶性风险分级）良性 vs.OvCa+LMP 84.6%94.3%良性 vs.OvCa（I,II期）64.7%85.3%1 Moore RG et al.Am.J.Obstet.Gynecol.2010,202 2 Ob.Gyn.News,2009,Vol.44,No.6 临床敏感性，特异性临床敏感性，特异性=75%40 ROMA 指数 女性盆腔肿块的卵巢癌风险分级工具女性盆腔肿块的卵巢癌风险分级工具 CA 125+HE4 ROMA指数风险分级指数风险分级 ROMA指数可以将盆腔肿块的上皮性卵巢癌风险进行分级 ROMA指数的计算需要考虑患者是否绝经，决定HE4和CA125的权重 CA125在绝经前女性良性疾病常常升高 HE4对绝经前女性有更好的特异性 41 总结：HE4联合联合CA125改善卵巢癌的管理改善卵巢癌的管理 能有效的对卵巢良性包块、能有效的对卵巢良性包块、囊肿和卵巢癌进行囊肿和卵巢癌进行鉴别诊断鉴别诊断 卵巢癌的疗效评估卵巢
