1、LOGO 1 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis（PBC）指南与进展 2014.11.26 2 概述概述 一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病 一种原因不明的主要由一种原因不明的主要由T细胞介导的慢性肝内微细胞介导的慢性肝内微胆管破坏性炎症胆管破坏性炎症 一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变 自身免疫有关自身免疫有关 小叶间破坏呈不可逆进行性进展小叶间破坏呈不可逆进行性进展 80%-90%为女性为女性 84%伴有肝外自身免疫性综合征伴有肝外自身免疫性综合征
2、3 发现史发现史 1826年年，Rayer发表了第一篇有关发表了第一篇有关黄瘤黄瘤发生在中年妇女身上发生在中年妇女身上的文章的文章。1851年年，Addison和和Gall观察到了皮肤的观察到了皮肤的结节性黄瘤和肝脏结节性黄瘤和肝脏病理病理的相关性的相关性。Virchon是第一位描述这些是第一位描述这些皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化的相的相关性关性。在在1876年年，Hanot描述了高营养肝硬化和慢性瘙痒之间的关描述了高营养肝硬化和慢性瘙痒之间的关系系，这阐明了由于肝实质损害所致的这阐明了由于肝实质损害所致的胆汁郁积是瘙痒的原因胆汁郁积是瘙痒的原因。4 病因学病因学 PB
3、C 发病原因不清楚发病原因不清楚，有以下因素：有以下因素：1、遗传因素遗传因素 2、环境因素环境因素 3、免疫学的因素免疫学的因素 4、细菌学的因素细菌学的因素 5、淋巴细胞改变淋巴细胞改变 6、白三烯作为致病因素白三烯作为致病因素 7、肝细胞膜抗体肝细胞膜抗体 5 遗传因素遗传因素 自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因 单卵双生双胞胎、一级亲属、家庭成员单卵双生双胞胎、一级亲属、家庭成员 遗传易感性，通过免疫调节基因致病遗传易感性，通过免疫调节基因致病 PBC及其它自身免疫性疾病女性患者及其它自身免疫性疾病女性患者X染色单体增加染色单体增加 导致特定的导致
4、特定的X连锁基因单倍体不足连锁基因单倍体不足 PBC患者胆管细胞表达患者胆管细胞表达雌激素受体雌激素受体 雌激素受体基因多态性与雌激素受体基因多态性与PBC病存在联系病存在联系 雌激素信号可维持胆管细胞正常形态雌激素信号可维持胆管细胞正常形态 6 环境因素环境因素 环境中各种毒素、感染性物质、化学物质进入体内引起自环境中各种毒素、感染性物质、化学物质进入体内引起自身连续性免疫反应身连续性免疫反应 PBC最常发生于工业和煤炭开采地区（英国）最常发生于工业和煤炭开采地区（英国）大量有毒物质包绕的联邦废弃物处置地（纽约）大量有毒物质包绕的联邦废弃物处置地（纽约）硫辛酸硫辛酸及同类化合物（及同类化合物
5、（6-溴己酸）溴己酸）可以和抗线粒体抗体发生交叉反应可以和抗线粒体抗体发生交叉反应 可以在实验动物中诱导产生可以在实验动物中诱导产生AMA 微生物微生物 细菌含有细菌含有丙酮酸脱氢酶复合物（丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）可与哺乳动物发生完全交叉免疫反应可与哺乳动物发生完全交叉免疫反应 PBC患者肝组织引流区淋巴结中发现患者肝组织引流区淋巴结中发现人类反转录病毒人类反转录病毒 7 免疫因素免疫因素 AMA靶抗原是靶抗原是2-酮酸脱氢酶复合物成员酮酸脱氢酶复合物成员PDC PBC患者患者T细胞自身免疫应答可能会导致胆管损伤细胞自身免疫应答可能会导致胆管损伤 CD4、CD8自身反应性自身反应性T细胞靶
6、抗原为细胞靶抗原为PDC-E2 胆管损伤程度与与胆管损伤程度与与T细胞对自身细胞对自身PDC攻击程度一致攻击程度一致 CD4 T细胞亚群分泌细胞亚群分泌IL-17 8 抗线粒体抗体（抗线粒体抗体（AMA）线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体（线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体（PDC）表达）表达 高度特异高度特异 见于见于90%-95%患者（患者（vs 1%）9 原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBC）总胆管 Duodenum 小胆管的破坏小胆管的破坏 10 流行病学流行病学 女性女性65/100 000，男性，男性12/100 000 有家庭聚集性有家庭聚集性 病人亲属的线粒体抗体检出率升高病人亲
7、属的线粒体抗体检出率升高 环境因素环境因素 90%的的PBC患者为女性患者为女性 年龄多为年龄多为4060岁，也有小至岁，也有小至20岁或大至岁或大至80岁岁 11 自然史自然史 一般人群一般人群AMA阳性率阳性率0.5%从从AMA阳性到持续肝功能异常阳性到持续肝功能异常6年年（1-19年）年）AMA阳性发展为阳性发展为PBC 不到不到10%无症状患者无症状患者10年生存率年生存率 50%-70%无症状患者平均生存期无症状患者平均生存期 16年年 有症状患者平均生存期有症状患者平均生存期 5-8年年 组织学分期进展组织学分期进展1期期 1.5年年 54%的无症状的无症状PBC患者死于其它疾病患
8、者死于其它疾病 12 英国英国770例例PBC患者，患者，5年肝衰竭年肝衰竭 15%欧洲欧洲236例例PBC患者，患者，5年肝衰竭年肝衰竭25%256例例PBC患者（患者（28%肝硬化），随访肝硬化），随访5.6年，年，食管静脉曲张食管静脉曲张 31%，食管静脉曲张患者食管静脉曲张患者3年生存率年生存率59%，第第1次出血后次出血后3年生存率年生存率46%。13 诊断诊断 符合下列标准中的两项符合下列标准中的两项 胆汁淤积的生化学证据：胆汁淤积的生化学证据：ALPALP升高；升高；（ALPALP2ULN，或，或GT 5ULN）；）；AMAAMA阳性；阳性；肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆
9、管破肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据。坏的组织学证据。14 生化检测生化检测 ALP肝内胆管缺失、炎症严重度；肝内胆管缺失、炎症严重度；ALT/AST汇管区、小叶坏死和炎症程度；汇管区、小叶坏死和炎症程度；IgG升高升高汇管区、小叶坏死和炎症程度；汇管区、小叶坏死和炎症程度；胆红素胆红素肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度 自发性消退的黄疸自发性消退的黄疸可除外可除外PBC ALT、AST升高升高4倍倍可能存在其它疾病可能存在其它疾病 15 Immunological abnormality Autoantibody Positive rat
10、e AMA/AMA-M2 96%RF 70%SMA 66%Thyroid specific antibody 41%ANA 23%anti-DNA Ab 22%IgM 80%16 Histology 组织学上分四期：组织学上分四期：期期，鲜红色胆管病变（汇管区炎症胆管损伤），鲜红色胆管病变（汇管区炎症胆管损伤）期，期，小胆管增生小胆管增生 期，期，疤痕（间隔纤维化和桥接形成）疤痕（间隔纤维化和桥接形成）期，期，肝硬化肝硬化 唯一有诊断意义的病变是唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损间隔或小叶间胆管受损 这种分期具有局限性，因为肝脏的这种分期具有局限性，因为肝脏的变化是局灶性的，所以不同部
11、分以变化是局灶性的，所以不同部分以不同速度进展，各期可重叠。不同速度进展，各期可重叠。17 每期大约历经每期大约历经2年年 肝活检并非诊断肝活检并非诊断PBC所必需所必需 PBC活检取样误差很常见活检取样误差很常见 年龄超过年龄超过70岁或有其它严重并发症，岁或有其它严重并发症，PBC不改变不改变预期寿命，不需要肝活检预期寿命，不需要肝活检 18 组化：组化：PBC病人的病人的Mallory（马洛里马洛里）小体）小体（820）19 病理组化：病理组化：PBC病人的胆汁淤积病人的胆汁淤积 （1600）20 临床表现临床表现 疲乏疲乏 瘙痒瘙痒 干燥干燥综合征综合征(Sjogren syndrom
12、eSjogren syndrome，SSSS)门脉高压门脉高压 骨质疏松骨质疏松 高脂血症高脂血症 维生素缺乏维生素缺乏 21 胆汁淤积的临床和生化表现胆汁淤积的临床和生化表现 胆汁成分淤积表现胆汁成分淤积表现 碱性磷酸酶升高碱性磷酸酶升高 谷氨酰转肽酶升高谷氨酰转肽酶升高 高胆红素血症高胆红素血症 高结合胆红素血症高结合胆红素血症 高胆固醇血症及黄色瘤形成高胆固醇血症及黄色瘤形成 血清胆汁酸盐升高血清胆汁酸盐升高 CA-199升高升高 肝外表现肝外表现 瘙痒瘙痒 疲倦疲倦 脂肪吸收不良所致脂肪泻脂肪吸收不良所致脂肪泻 脂溶性维生素吸收不良脂溶性维生素吸收不良 胆固醇吸收不良胆固醇吸收不良 骨
13、质疏松骨质疏松 22 PBC:Clinical manifestation Fatigue（乏力）（乏力）70 Pruritus（瘙痒）（瘙痒）69 Jaundice（黄疸）（黄疸）30 Pigmentation（色素沉着）（色素沉着）55 Hepatomegaly（肝肿大）（肝肿大）50 Splenomegaly（脾肿大）（脾肿大）30 Xanthoma（黄瘤）（黄瘤）20 Asymptomatic（无症状（无症状）30 23 PBC5期期 Schaffner和和Popper划分划分PBC为为5个期个期 1、前驱期、前驱期 2、少症状期、少症状期 3、有症状无黄疸期、有症状无黄疸期 4、黄疸
14、期、黄疸期 5、后期、后期 24 1、前驱期、前驱期 无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒）轻度肝肿大轻度肝肿大（30%），不伴脾肿大），不伴脾肿大 若酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升高，就可以若酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升高，就可以做出早期诊断做出早期诊断 25 2、少症状期、少症状期 频繁加重的频繁加重的瘙痒瘙痒 轻度心理改变去看精神科轻度心理改变去看精神科 乏力，可能发生关节痛乏力，可能发生关节痛 肝肿大（肝肿大（50%），多无脾大，食管静脉曲张出血），多无脾大，食管静脉曲张出血少见少见 26 3、有症状无黄疸期、有症状无黄疸期 瘙痒瘙
15、痒-瘙痕遍布背部、四肢瘙痕遍布背部、四肢 乏力减轻乏力减轻 睑黄瘤和黄瘤不常观察到睑黄瘤和黄瘤不常观察到 可导致肢体感觉异常可导致肢体感觉异常 可见肝掌，蜘蛛痣可见肝掌，蜘蛛痣，偶见手指杵状变。，偶见手指杵状变。27 分别出现什么分别出现什么现象现象 4、黄疸期、黄疸期 瘙痒、黄疸瘙痒、黄疸 血清胆红素通常超过血清胆红素通常超过5mg/dL 脂溶性维生素吸收障碍脂溶性维生素吸收障碍（VitA、D、E、K）少数病人出现血铜少数病人出现血铜 尿铜排出尿铜排出 28 5、后期、后期 肝硬化完整征象肝硬化完整征象 黄疸可伴随黄疸可伴随皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤以及肝以及肝
16、掌增多掌增多 腹水，食管胃底静脉曲张出血腹水，食管胃底静脉曲张出血 脓毒症或肝昏迷最终引致死亡脓毒症或肝昏迷最终引致死亡 肝细胞癌发生肝细胞癌发生（33%的男性和的男性和5%的女性病人）的女性病人）29 30 PBC:Differential diagnosis PBC female+pruritus+ALT/ASL AKP/rGT AMA-M2 ERCP Sjogren AIH young/middle age femle pruritus+ALT/AST AKP/rGT ANA/SMA/LKM1/SLA ERCP SLE/RA PSC male+pruritus+ALT/ASL AKP/rGT ANCA ERCP UC 31 特殊情况特殊情况 AMA阴性阴性PBC 与与AMA阳性阳性PBC临床表现、肝脏组织学及自然史基临床表现、肝脏组织学及自然史基本一致。本一致。抗核抗体（抗核抗体（ANA）/抗平滑肌抗体（抗平滑肌抗体（SMA）阳性。）阳性。诊断需肝脏活检证实。诊断需肝脏活检证实。MRCP/ERCP排除原发性硬化性胆管炎排除原发性硬化性胆管炎/胆道梗阻。胆道梗阻。瘙痒少见、肝外自身
