1、 原料药注册法规要求原料药注册法规要求 与与DMF文件编写文件编写 及及ICH Q7系统回顾系统回顾 主讲人：李宏业 欧美GMP认证高级咨询师 北京宏汇莱科技有限公司总经理 天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师 25/02/2023 2 主要议题 CEP证书申请 EDMF/ASMF文件编制 DMF文件编写要求（CTD格式）申请文件中的十大缺陷 GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾 25/02/2023 3 CEP证书申请 申请种类 化学物质 TSE 草药/草药制品 化学+TSE (如:凝胶,动物酯衍生物,抑肽酶.)25/02/2023 4 CEP证书申请 法规要求 法令 2001/83/
2、EC and 2001/82/EC 欧洲药典是强制性的 专论和总论 决议AP-CSP(99)4 指南注释(ICH+CPMP/CVMP)对原料药要求的总论(CPMP)杂质检测(ICH Q3A)溶剂(ICH Q3C)=Ph Eur general text 5.4 稳定性试验(ICH Q1+CPMP for existing subst.)GMP (ICH Q7A)TSE(CPMP/CVMP)=Ph Eur general text 5.2.8 25/02/2023 5 CEP证书申请 注重保密性 CEP申请文件直接由生产商提供,无公开部分(EDMF)独立于任何上市申请 保存于特定的严格控制的区域
3、(EDQM)在EDQM批准的前提下由两个评审员进行评估 25/02/2023 6 CEP证书申请 如何申请?完整文档:CTD 格式 申请表(声明)费用:3000 Euros per dossier 样品 25/02/2023 7 文件要求 CTD 格式-2003/01/31实施ICH CTD格式(5 modules)-适用于U.S.A.,EU,Japan 25/02/2023 8 CEPCEP申请文件涉及到的内容申请文件涉及到的内容 Module 1 行政信息 Module 2 CTD总结 2.1 CTD内容目录 2.2 简介 2.3质量全面总结 2.3.S 原料药 Module 3 质量 3
4、.1 内容目录 3.2 数据主体 3.2.S原料药 25/02/2023 9 3.2.S.1 一般信息 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装和密闭系统 3.2.S.7 稳定性试验 25/02/2023 10 CEP申请文件的提交 1份英文（首选）/法文 电子版专家报告（M2）费用 2+1批样品 25/02/2023 11 CEP申请受理确认和文件审评 证书秘书处,8天内发出受理通知函。5个月审评得出结论 1个月实施结论 25/02/2023 12 审评结论 四种结论1 Ph.Eur.方法可以完全控制质量
5、 颁发CEP证书 25/02/2023 13 审评结论 四种结论-2 Ph.Eur.方法不能完全控制质量，另外提供的信息（新的，经过验证的分析方法和/或附加试验）可以保证完全控制质量。颁发CEP证书 25/02/2023 14 审评结论 四种结论-3 不充分 补充材料:6个月.3个月 授予证书 25/02/2023 15 审评结论 四种结论-4 Ph.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致。拒绝申诉 25/02/2023 16 更新 1.每5年的例行更新:6个月 2.变更 通知:14天 小变更:AR5天,30天 批准/发补 30天,30天.大变更:AR5天,
6、90天 批准/发补 30天,30/90天 随欧洲药典的更新:3个月,120天 批准/发补 30,30天.25/02/2023 17 费用 New applications Fee()Simple certificate(chemical+TSE+herbal product)3000 Certificate for chemical purity and sterility 6000 Double certificate(chemical+TSE)6000 Double certificate(chemical+TSE)covering also sterility 9000 Revision
7、s of certificates Fee()Simple notification 500 Multiple notifications(max 3*)1000 Simple minor revision 1000 Multiple minor revisions(max 3*)or Multiple minor revisions+notifications(max 3*)1500 Simple major revision 1500 Major revision(max 1*)and Multiple minor revisions/notifications(max 2*)1500 C
8、onsolidated revisions(more than 3*)of major,minor or notification 2500 Quinquennial renewal 1500 Evaluation of sterility data 3000 Technical advice Fee()Request for technical advice 1000 25/02/2023 18 实践 获得CEP证书的平均时间21个月（6个月-6年）25/02/2023 19 要求补充的次数 25/02/2023 20 第一轮评审后平均问题11个（0-25个）25/02/2023 21 ED
9、MF/ASMF文件编制 编制依据 公开部分（申请人部分）保密部分（受限部分）CTD 格式 为单一制剂申请，重复评审 25/02/2023 22 CEP 与与 EDMF/ASMF 相同点相同点 1支持性材料，制剂药上市申请（MAA）；2证明原料药质量；3持有人可以是生产商,贸易商或代理商 4.符合原料药GMP ICH Q7 25/02/2023 23 CEP与与EDMF/ASMF 不同点 1.CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药 EDMF 可以用于所有原料药 2.CEP EDQM 证书，信息网上可查询 EDMF EMEA/成员国药管当局 登记号 3.CEP 独立申请,集中评估 EDMF依附
10、于制剂申请 4.CEP 一个文件 EDMF 两个部分（applications part/restricted part)5.CEP EDQM 执行现场检查 EDMF 制剂商对GMP符合性负责，自检/第三方审计 25/02/2023 24 不同申请程序的选择原则 Ph.Eur.收载的物质收载的物质,如如:API或药用辅料,由发酵生产的非直接基因产品,有TSE风险的产品,草药及草药制品.CEP(首选)EDMF Ph.Eur.没有收载的原料药没有收载的原料药 EDMF 25/02/2023 25 DMF文件编写要求（CTD格式）CTD的背景介绍 CTD的组成与区域特点 原料药相关部分的详细介绍 2
11、5/02/2023 26 CTD的背景介绍 什么是什么是CTD?Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use(CTD)人用药品注册通用技术文件；目的：目的：美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统一意见；范围：范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；25/02/2023 27 CTD的范围 新化学物质新化学物质 新生物制品新生物制品 新用途新用途 新剂型新剂型 新用药途径新用药途径 非专利药非专利药 非处方药非处方药 EU FDA MHLW 包括包括 包括包括 包
12、括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 不包括不包括 不包括不包括*血液制品例外血液制品例外 25/02/2023 28 CTD的排版要求 CTD中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修改CTD的整体结构，以利于审查内容和快速查找。纸张大小：欧洲和日本，A4;美国letter纸（8.511）文档和表格应留出余地，以方便在纸张上打印。左手边空白部分应保证装订不受影响。字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议描述性文档采用Time New Roman,12的字符。缩写
13、词应在每模块中第一次使用时进行定义。每页必须有编号页码。25/02/2023 29 总目录 1.1 M1目录目录 或或 总目录总目录,包括包括 M1 2.1 CTD总目录总目录(Mod 2,3,4,5)Module 1 Module 3 Module 4 Module 5 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2 3.1 M3目录目录 4.1 M4目录目录 5.1 M5目录目录 25/02/2023 30 编号系统 1.0 区域管理信息区域管理信息 1.1 M1目录或总目录目录或总目录,包括包括M1 2.1 CTD目录目录(Mod 2,3,4,5)2.2 引言引
14、言 2.3 质量概述质量概述 2.4 非临床研究回顾非临床研究回顾 2.5 临床研究回顾临床研究回顾 2.7 临床研究总结临床研究总结 2.6 非临床研究的文字及表格总结非临床研究的文字及表格总结 Module 1 Module 3 Module 4 Module 5 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 1.0 质量质量 非临床研究报告非临床研究报告 临床研究报告临床研究报告 Module 2 25/02/2023 31 申请文件的构成 模块1：行政信息和法规信息 本模块包括那些对于各地区或国家特殊的文件要求，例如申请表，声明信，总的要求等，其内容和格式可以由各个地区和法规
15、当局的相关注册机构自行指定。25/02/2023 32 模块2部分 模块2 CTD文件综述 本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。25/02/2023 33 编号系统编号系统:M2 25/02/2023 34 编号系统编号系统:M2（续）（续）25/02/2023 35 模块3 模块3：质量部分 提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息 25/02/2023 36 模块M3 25/02/2023 37 模块4 模块4：非临床研究报告 提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容 25/02/2023 38 模块5 模
16、块5：临床研究报告 提供制剂在临床实验方面的内容 25/02/2023 39 模块5 25/02/2023 40 原料药部分的详细介绍 M1:行政信息 M2:专家报告 M3:质量信息 25/02/2023 41 美国DMF文件M1要求 对于美国DMF文件，模块1的要求应包括（1）COVER LETTER(首页）（2）STATEMENT OF COMMITMENT(声明信）（3）Administrative Page（行政信息）（4）US Agent Appointment Letter（美国代理人的指定）（5）Letter of Authorization（授权信）（6）Holder Name Transfer Letter（证书持有人转移）（7）New Holder Acceptance Letter（新持有人的接受函）（8）REQUEST TO(WITHDRAW,CLOSE)a DMF（DMF的取消与关闭）（9）Patent statement（专利声明）25/02/2023 42 欧洲CEP申请的M1要求 欧洲CEP证书申请：（1）申请表（2）letter of Authoris
