1、原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析 2015.04.02 与原料药工艺变更研究相关的 技术要求 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”（国食药监注2010287号）附件 ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11 原料药生产工艺变更研究和评价的一般原则 1、总体要求 变更研究指导原则中的要求：不应对药物的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。新要求：变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应按照现行技术要求进行；生产工艺变更后，新工艺原料药的
2、质量不仅要不低于原产品，其质量还应符合现行的技术要求。变更的分类 变更研究指导原则：按程度分类 一类变更 二类变更 三类变更 小 -大 一类变更：变更试剂、起始原料的来源 二类变更：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 三类变更：变更反应条件、合成路线。变更程度越大，所引发的风险越高 变更程度的大小是相对的，有时一类变更也可能会对终产品的关键质量属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。3、原料药生产工艺变更研究的逻辑 基于风险控制 基于科学 生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性带来风险 分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，并通过系统的研究与验证来
3、评估这种变更是否可控 明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施 制订风险控制的有效措施 变更研究和风险控制的主体-申请人 1、原料药工艺研究的研究内容（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）；（2）确定生产工艺路线，论证并指定起始原料；（3）研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性（如起始原料、中间体的属性）及工艺参数，确定关键工艺参数（CPPs）（4）研究确定物料属性、工艺参数与原料药CQAs的关联；（5）制定相关的控制策略，包括对物料属性的控制（如起始原料、中间体）、过程控制、终产品的控制。（6）生产工艺放大（7）工艺验证-原料药制备研究技术指导原则-CTD格式申报的技术要
4、求 原料药生产工艺变更研究的 研究内容（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）（2）质量风险分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关研究内容；（3）如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性；（4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后的生产工艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需要进行调整；（5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实现变更所引起风险的有效控制；（6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认；（7）结构确证方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变更是否引起原料药化学结构的变化、C
5、QAs的变化（杂质谱、晶型、粒度等）；（8）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验证方法学是否适用，质控限度是否需要调整（9）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。重要变更之-缩短生产工艺 将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产 购买其他公司按化工产品生产的中间体 风险分析：变更的风险较高 变更后工艺路线过短，新起始原料的质量波动可能会对终产品的CQAs产生直接影响；由起始原料中引入的杂质的风险大大增加 难以了解终产品中的杂质形成、去向和去除，给杂质谱分析带来困难；难以进行遗传毒性杂质的研究和控制 需重点论证起始原料选择的合理性 关键质量属性（CQAs）原料药的CQAs
6、通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的属性或特性。当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时，也可将其指定为关键质量属性 常被指定的CQAs 手性纯度 各特定杂质和非特性杂质 晶型、粒度 确定CQAs的意义 对于确定工艺路线和指定起始原料有重要意义 可以针对性的进行物料控制，制定控制策略 明确需要进行的后续相关操作（纯化、结晶、研磨）起始原料选择-1 起始原料：用于生产某种API并成为该API结构的重要结构组成部分的一种原料、中间体或API，API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品，或是企业自己生产的物质-ICH指导原则Q7。起始原料选择-2
7、 起始原料选择的基本原则：通常在生产工艺的开始阶段附件发生的物料属性或操作条件的改变对原料药质量的潜在影响较小。生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺后期生成的杂质有更多的机会由精制操作中被除去。工艺路线越短，由起始原料中引入的杂质的风险越高。从起始原料到终产品，一般应有一定的化学转化步骤，以便了解杂质在工艺过程中是如何形成的，工艺变更会对杂质的形成、去向和去除产生影响，提议的控制策略为什么适合于原料药的生产工艺。起始原料选择-3 起始原料选择的合理性论证 申报单位应当对起始原料的合理性进行论证。可包含以下信息：分析方法检测起始原料中杂质的能力；在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和清除
8、；每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制策略。起始原料选择-4 合理确定起始原料的质控限度 考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱的影响可以为制定其质量标准提供有力支持。可以采用起始原料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂质加入后续反应，然后考察终产品的杂质谱。起始原料的质控限度应合理。由于后续工艺中提取分离操作和终产品的纯化过程，有时对起始原料质控标准的过分严格可能不必要。起始原料的具体要求 对于变更后工艺路线过短、或起始原料结构复杂的情况，起始原料的具体要求：1、原料药生产厂应相对固定起始原料的供应商；2、应根据相关法规与指导原则的要求对供应商进行严格的供应商审计，以保证起始原料供应
9、商确实有能力按照约定的生产工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料。应提供供应商审计报告；3、应提供起始原料的生产工艺，并根据其工艺，对其工艺杂质（包括有关物质、残留溶剂、重金属等）进行全面的分析，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究；4、制定起始原料的内控标准，并通过相关的方法学验证工作，有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方法和限度。重要变更之三变更反应条件和反应参数、变更某一步或几步反应 因生产规模等的变化，导致生产设备、试剂的规格也会进行相应的改变，反应条件和反应参数需要进行相应的调整。因革除毒性试剂、试剂等导致的生产工艺中某
10、一步或几步反应发生变更。关键步骤和关键工艺参数控制 关键步骤 一般认为：精制等操作步骤、较难控制的步骤为“关键步骤”关键工艺参数（CPPs）一种工艺参数，其变化会对关键质量属性产生影响，因此应进行监测和控制，以确保能生产出预期质量的产品。关键工艺参数的界定 关键工艺参数的指定是基于风险的考虑，通过质量风险分析来进行界定。有较高风险水平的工艺参数通常被指定为关键工艺参数。关键工艺参数一般都会对API的CQAs产生重要影响，且具有较大的控制难度；对API的CQAs无影响的工艺参数为非关键工艺参数。如果生产操作中，生产工艺的正常操作范围(NORs)与经证实的可接受范围(PRA)接近，则可能被界定为关
11、键工艺参数。变更申请中关键工艺参数的 相关要求：对于变更整个生产工艺的补充申请，应按照新申请的要求进行整个生产工艺中各单元反应的关键工艺参数界定和控制研究；对于变更生产工艺中某一步反应、或缩短生产工艺的补充申请，应进行该步反应之后、或缩短生产工艺后的各单元反应的关键工艺参数界定和控制研究资料，确定变更步骤所涉及的关键工艺参数是否需要进行调整；对于生产工艺放大、工艺参数调整的补充申请，应验证原来确定的工艺参数范围的适用性。工艺验证 应对变更后生产工艺进行研究和验证，以确定变更后工艺的合理性和可放大性。重点针对变更内容进行研究和验证，验证方案应包括对所有变更的关键工艺参数进行研究和控制。4、生产工
12、艺变更的相关变更研究 质量研究与质量标准-1 质量标准：研究用质量标准应符合当前的技术要求。如果国内外对该品种质控要求已经提高，则应在变更生产工艺的同时参照新的质量标准和要求（特别是CQAs，和有关物质）进行研究工作，而不可沿用原批准的质控水平较低的质量标准进行研究。质量研究与质量标准-2 质量对比研究 应根据变更的具体情况，选择适当的项目与变更前的原料药进行质量比较研究，重点证明生产工艺的变更并未引起原料药质量的降低。重点关注CQAs，如澄清度与颜色、有关物质、残留溶剂等项目。根据变更的情况对有关物质、残留溶剂、含量等项目的检测方法的适用性进行分析，决定是否需要重新进行方法学验证。质量研究与
13、质量标准-3 杂质研究-1 1、杂质谱分析：工艺变更前后的杂质谱应具有可比性；原则上工艺变更不应引起杂质种类的增多和杂质水平的增加；如工艺路线发生较大变更，产生高于鉴定限的新增杂质，应参照杂质研究指导原则的要求进行定性研究和定量控制。杂质分析-2 2、方法适用性：应对方法的适用性进行研究，证明采用的检查方法可以有效的检出各已知杂质。应结合现行版中国药典以及国外主流药典中的杂质信息对各工艺杂质进行针对性的研究和控制。应结合工艺路线的长短以及工艺过程对前期杂质的去除能力确定是否需要在终产品中对各起始原料和中间体进行研究和控制。如工艺路线较长，工艺过程对前期杂质有较好的去除能力，且在中间体内控标准中进行了限量控制，可不强求在终产品中对起始原料和中间体进行研究和控制。
