1、原料药质量控制技术原料药质量控制技术要求学习体会要求学习体会 任晓文任晓文 天津药物研究院天津药物研究院 2013.7.2 主要内容主要内容 原料药质量控制的意义原料药质量控制的意义 原料药质量控制内容原料药质量控制内容 对照品来源及质量标准对照品来源及质量标准 稳定性研究稳定性研究 总结总结 原料药质量控制的意义原料药质量控制的意义 药品质量确保安全性有效性内在品质药品质量确保安全性有效性内在品质关键关键 质量标准论证、揭示安全、有效、可控技术质量标准论证、揭示安全、有效、可控技术指标体系指标体系 质量标准终点控制、生产过程控制相结合内质量标准终点控制、生产过程控制相结合内容容 药品质量药品
2、质量-CMC研究核心研究核心 工艺研究工艺研究 结构研究结构研究 有效期确定有效期确定 贮藏条件贮藏条件 包材选择包材选择 质量标准质量标准 特性研究特性研究 药品质量药品质量 质量控制内容质量控制内容 3.2.S.4.1质量标准质量标准 3.2.S.4.2分析方法分析方法 3.2.S.4.3分析方法的验证分析方法的验证 3.2.S.4.4批检验报告批检验报告 3.2.S.4.5质量标准制定依据质量标准制定依据 基本内容基本内容 技术要求技术要求 质量标准质量标准-基本内容基本内容3.2.S.4.1 检查项目检查项目 放行标准放行标准 货架标准货架标准 方法编号方法编号 性状性状 白色至类白色
3、粉末白色至类白色粉末 目测目测 溶解性溶解性 本品在甲醇中易溶，乙醇中溶解，水中本品在甲醇中易溶，乙醇中溶解，水中几乎不溶几乎不溶 Ch.P法法 鉴别鉴别 1、红外、红外2、HPLC Ch.P压片法压片法 比旋度比旋度+142-+146 Ch.P附录附录VIE 溶剂、浓度溶剂、浓度 水分水分 2%Ch.P附录附录VIII M 重金属重金属 20ppm Ch.P附录附录VIIIH 炽灼残渣炽灼残渣 0.1%Ch.P附录附录VIIIN 异构体异构体 0.5%企业企业HPLC法法 有关物质有关物质 杂质杂质A、B、C 0.15%其他单杂其他单杂0.2%总杂总杂0.5%企业企业HPLC法法 残留溶剂残
4、留溶剂 甲醇甲醇0.3%乙醇乙醇0.5%丙酮丙酮0.5%正己烷正己烷0.029%企业企业GC法法 含量含量 98.0%-102.0%企业企业HPLC法法 技术要求技术要求 放行标准放行标准 企业内控标准企业内控标准 货架标准货架标准 批准或拟定的法定标准批准或拟定的法定标准 放行标准高于货架标准放行标准高于货架标准 给药途径、制剂不同特点制定相应的质控要给药途径、制剂不同特点制定相应的质控要求求 质控水平不低于国内外同品种法定标准质控水平不低于国内外同品种法定标准 案例分析案例分析 案例分析案例分析 案例分析案例分析 技术要求技术要求 物料来源及质控物料来源及质控 关键步骤及中间体质控关键步骤
5、及中间体质控 原料药晶型原料药晶型 粒度粒度 原料药原料药-物料控制物料控制 起始原料：起始原料：来源可商业化（来源可商业化（2-3家供应商）家供应商）内控标准及验证内控标准及验证 合成工艺合成工艺 残留溶剂残留溶剂 潜在杂质潜在杂质 溶剂及其他物料溶剂及其他物料 提高收率、产品质量、易除去、易回收、绿色环保提高收率、产品质量、易除去、易回收、绿色环保 贵金属回收利用、溶剂回收套用、母液的回收套用贵金属回收利用、溶剂回收套用、母液的回收套用 3.2.S.2.3物料控制物料控制 其他物料的质控其他物料的质控 溶剂质控溶剂质控 原料药原料药-关键中间体关键中间体 关键工艺关键工艺 关键工艺对终产品
6、质量、工艺参数产生较大关键工艺对终产品质量、工艺参数产生较大影响，设备参数、生产能力影响，设备参数、生产能力 关键工艺步骤及参数需控制关键工艺步骤及参数需控制 投料比、反应温度、时间、拆分剂、纯化条投料比、反应温度、时间、拆分剂、纯化条件等件等 中控方法中控方法 反应终点、中间体质控及简单验证反应终点、中间体质控及简单验证 质控质控HPLC测定含量，制定限度测定含量，制定限度 杂质来源和去向杂质来源和去向 案例分析案例分析 工艺流程图工艺流程图 工艺描述工艺描述-工艺参数工艺参数 工艺描述工艺描述 工艺研究及主要参数风险评估工艺研究及主要参数风险评估 中间体中间体1有机杂质列表分析有机杂质列表
7、分析 中间体中间体1小试质控小试质控 中间体中间体1内控标准内控标准 原料药原料药-晶型晶型 不同溶剂结晶后晶型对比不同溶剂结晶后晶型对比 制成制剂后与原研溶出度一致性研究制成制剂后与原研溶出度一致性研究 晶型稳定性研究晶型稳定性研究 研磨、高温、高湿、光照放置研磨、高温、高湿、光照放置10天后测定天后测定晶型晶型 长期留样及加速试验晶型比较长期留样及加速试验晶型比较 方法电镜、方法电镜、X-粉末衍射粉末衍射 案例分析案例分析 原料药原料药-粒度粒度 激光粒度分析仪测定激光粒度分析仪测定D90、D50、D10 筛分仪筛目数筛分仪筛目数 难溶于水药物对粒度控制难溶于水药物对粒度控制 一般大于一般
8、大于80目目 案例分析案例分析 分析方法分析方法3.2.S.4.2 基本内容基本内容 制定项目具体检测方法制定项目具体检测方法 质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标准分析方法准分析方法 方法的描述方法的描述 技术要求技术要求1 检测检测操作规程和关键点操作规程和关键点细化、具体，保证分细化、具体，保证分析结果准确、可靠、重现。析结果准确、可靠、重现。分析方法选择原则分析方法选择原则 常规检测项目：药典附录收载方法（水分、常规检测项目：药典附录收载方法（水分、干燥失重、重金属、炽灼残渣等）干燥失重、重金属、炽灼残渣等）有关物质、含量：有关物质、含量：HPL
9、C法或法或TLC法法 残留溶剂：残留溶剂：GC法法 多种方法的互补性多种方法的互补性 案例分析案例分析 盐酸伐昔洛韦盐酸伐昔洛韦 TLC法法中间体中间体E、副产物、副产物F、G HPLC法法杂质杂质A、B、C、D、等、等7个特定个特定杂质杂质 技术要求技术要求2 单一原料药含量测定采用容量法单一原料药含量测定采用容量法 容量法应测定的是有效的活性主体部分，不容量法应测定的是有效的活性主体部分，不是非活性的酸根或金属离子部分是非活性的酸根或金属离子部分 NaOH中和滴定法中和滴定法 Or 高氯酸非水滴定法高氯酸非水滴定法 分析方法的验证分析方法的验证3.2.S.4.3 基本内容基本内容 方法学研
10、究与验证方法学研究与验证 验证依据：指导原则、验证依据：指导原则、ChP附录附录 结果：方法、数据、表格、图谱结果：方法、数据、表格、图谱 项目 验证结果 专属性 线性和范围 定量限 准确度 精密度 溶液稳定性 耐用性 技术要求技术要求 方法建立方法建立 说明方法来源及建立的研究内容说明方法来源及建立的研究内容 国外药典同类品种分析方法优势和对比国外药典同类品种分析方法优势和对比 新建方法为文献或药典方法的修改、充分依新建方法为文献或药典方法的修改、充分依据，说明文献缺陷，列表说明。据，说明文献缺陷，列表说明。含量测定方法验证含量测定方法验证 有关物质验证有关物质验证 异构体方法验证异构体方法
11、验证 残留溶剂方法验证残留溶剂方法验证 案例分析案例分析 采用新建方法与采用新建方法与USP、EP、ChP方法比较方法比较了分离度效果、杂质个数了分离度效果、杂质个数 通过强制降解试验比较杂质个数及杂质总量通过强制降解试验比较杂质个数及杂质总量 分离度效能比较分离度效能比较 新方法与新方法与USP方法杂质检出效能比较方法杂质检出效能比较 分析 方法 杂质 分析 强制降解实验 正常样品 碱解 酸解 氧化 光照 杂质 总数 Lot1 Lot2 Lot3 USP 方法 杂质 个数 11 10 5 12 38 4 3 4 杂质 总量 12.5%11.6%6.8%13.6%-3.8%3.3%4.1%新建
12、 方法 杂质 个数 14 13 13 15 55 6 5 6 杂质 总量 15.5%14.8%10.5%16.9%-4.8%4.4%5.5%杂质控制针对性杂质控制针对性 国内外药典、国家标准最高要求国内外药典、国家标准最高要求 控制已知杂质、明确未知特定杂质、非特定控制已知杂质、明确未知特定杂质、非特定杂质及总杂质杂质及总杂质 进行毒性杂质、一般杂质、新增杂质与超量进行毒性杂质、一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂控制总杂控制 无法鉴定的新增杂质和超量杂质，无法鉴定的新增杂质和超量杂质，提供结构提供结构依据和可归依据和可归属母
13、体化合物或侧链属母体化合物或侧链有关物质，有关物质，应有方法可控应有方法可控 潜在杂质在成品中检测汇总潜在杂质在成品中检测汇总 方法学验证一般原则方法学验证一般原则 原则上各检测项目的分析方法，均需要进行原则上各检测项目的分析方法，均需要进行方法验证。方法验证。根据检测项目的要求进行方法验证的内容根据检测项目的要求进行方法验证的内容 结合所采用分析方法的特点确定。结合所采用分析方法的特点确定。同一分析方法用于不同检测项目有不同的验同一分析方法用于不同检测项目有不同的验证要求。证要求。方法学验证项目与内容方法学验证项目与内容 专属性专属性 线性、范围、准确度、精确度、检测限、定线性、范围、准确度
14、、精确度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性等。量限、耐用性、系统适用性等。灵敏度灵敏度 准确度准确度 精密度精密度 专属性专属性 鉴别鉴别确证化合物确证化合物特征性特征性，能与可能共存物或，能与可能共存物或结构相似化合物结构相似化合物区分区分。杂质检查：典型图谱分析并标注杂质检查：典型图谱分析并标注 线性：检测响应值与待测物质量之间成线性：检测响应值与待测物质量之间成正比正比例关系的程度。例关系的程度。范围范围:检测方法能达到一定精度、准确度和检测方法能达到一定精度、准确度和线性的高、低浓度或量的区间，至少五个供线性的高、低浓度或量的区间，至少五个供试液浓度试液浓度 灵敏度灵敏度 试验中能检
15、测或定量的最低限试验中能检测或定量的最低限 检测限及定量限检测限及定量限 直观评价、信噪比、响应值的标准差直观评价、信噪比、响应值的标准差和斜率和斜率 准确度准确度准确度准确度 准确度：测定结果与真实值或参考值准确度：测定结果与真实值或参考值接近程度接近程度 已知杂质：回收率（已知杂质：回收率（120%120%）、根据（精密度、）、根据（精密度、专属性、线性）推断专属性、线性）推断 未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法的测定结果比对。的测定结果比对。含量：含量：原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一方法测定的
16、结果比较、推断、加样回收率（多方法测定的结果比较、推断、加样回收率（多组分原料）。组分原料）。制剂：回收率、加样回收率、与另一个已建立制剂：回收率、加样回收率、与另一个已建立准确度方法的测定结果比较。准确度方法的测定结果比较。精密度和耐用性精密度和耐用性 精密度：在测试条件下，同一个样品经多次取精密度：在测试条件下，同一个样品经多次取样测定所得结果之间的接近程度。样测定所得结果之间的接近程度。SDSD、RSDRSD和置信区间和置信区间 重复性、中间精密度重复性、中间精密度 耐用性：指测定条件有小的变动时，测定结果耐用性：指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。不受影响的承受程度。HPLCHPLC法：流动相的组成比例及法：流动相的组成比例及pHpH值、不同厂家值、不同厂家或批号的色谱柱、柱效、柱温、流速等及被测或批号的色谱柱、柱效、柱温、流速等及被测溶液的稳定性、样品提取的次数和时间等。溶液的稳定性、样品提取的次数和时间等。TLCTLC法：适当改变展开剂比例及法：适当改变展开剂比例及pHpH值，考察耐用值，考察耐用性。性。校正因子的研究、验证与使用校正因子的研究、验证与使用
