1、糖尿病与骨质疏松尹嘉晶彭永德也：丛!z!Q!兰，!：!：盟!：!4 4 9 内分泌疾病管理继续教育【提要】近年来糖尿病性骨质疏松症逐渐引起人们的重视。糖尿病性骨质疏松症起病隐匿，发病率高，存在伤残风险。研究发现糖尿病引发的代谢紊乱可通过不同环节影响骨形成与骨吸收，本文就糖尿病对骨质疏松的影响进行探讨。【关键词】糖尿病；骨质疏松；发病机制D i a b e t e sa n do s t e o p o r o s i sY n 硝n g，P e n gY o n g d e D e p a r t m e n to f E n d o c r i n o l o g ya n dM e t a
2、 b o l i s m，S h a n g h a iF i r s tP e o p l e SH o s p i t a l，S h a n g h a iJ i a o t o n gU n i v e r s i t y，S h a n g h a i2 0 0 0 8 0，C h i n aC o r r e s p o n d i n ga u t h o r：P e n gY o n g d e。E m a i l：p y o n g d e h o t m a i l c o n【S u m m a r y】I nr e c e n ty e a r s，t h e r ea
3、 r eg r a d u a l l yi n c r e a s i n ga t t e n t i o n so nd i a b e t i co s t e o p o r o s i s D i a b e t i co s t e o p o r o s i si sc h a r a c t e r i z e db yi n s i d i o u so n s e t h i 小i n c i d e n c e，a n dr i s ko fd i s a b i l i t y M e t a b o l i cd i s o r d e r sc a u s e d
4、b yd i a b e t e sm e l l i t u sa l er e l a t e dt oa ni m b a l a n c eb e t w e e no s t e o b l a s t i cb o n ef o r m a t i o na n do s t e o c l a s t i cr e s o r p t i o n D i a b e t e sa l t e r sb o n em a s sa n di n c r e a s e st h er i s k o ff r a c t u r e I nt h i sr e v i e wt h
5、 ei n f l u e n c eo fd i a b e t e so no s t e o p o r o s i si sd i s c u s s e d【K e yw o r d s】D i a b e t e s；O s t e o p o r o s i s；P a t h o g e n e s i s(C 抽JE n d o c r i n o lM e t a b，2 0 1 4，3 0：4 4 9-4 5 2)糖尿病和骨质疏松是2 种常见的代谢紊乱疾病，患病率均逐年升高。糖尿病和骨质疏松的关系复杂，很多研究表明2 型糖尿病和骨折有相关性。在2 型糖尿病患者中。骨折的风
6、险增加，且很多患者并不伴随骨密度的下降。本文将就糖代谢影响骨质疏松的相关机制作一综述对糖尿病与骨质疏松的关系进行进一步的阐述，为糖尿病性骨质疏松的诊断和治疗提供理论支持和可行方案。一、糖尿病患者骨折患病率与骨矿物质密度改变糖尿病患者骨折风险增加已被许多研究证实。l 型糖尿病患者骨量减少和骨质疏松的患病率高达4 8 7 2。绝经前1 型糖尿病女性患者的骨折发生率也较年龄校正对照组人群明显增高(3 7 对2 4)，并伴有足跟、前臂骨密度显著下降(4 9 对3 1，D R=3 0)心。在2 型糖尿病患者中，血糖控制较差者骨折风险较非糖尿病患者及血糖控制良好者增高4 7。6 2 口】。其股骨颈、脊柱骨
7、折的风险较正常人群分别增加2 1 倍和3 1 倍【4 5 j。一项m e t a 分析结果提示，不论1 型还是2 型糖尿病患者其髋部骨折风险较正常人明显升高【6J。由此可见。与普通人群相比，不论1 型还是2 型糖尿病患者其骨质疏松的患病率和骨质疏松性骨折的危险性均显著增加。骨折风险随骨矿物质密度的下降而增加。约1 2 2 3 的D O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 1 0 t 3 0-6 6 9 9 2 0 1 4 0 5 0 2 3作者单位：2 0 0 0 8 0 上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科通信作者：彭永德。E m a i l：p y o n g
8、d e h o t m a i l c o n糖尿病患者伴有骨密度降低其中有近1 3 的患者可以诊断为骨质疏松 7 j。2 3 的l 型糖尿病患者处于骨重吸收优势的骨转换状态导致骨形成与骨吸收平衡失调从而解释了由于骨密度降低引起的骨折风险增加。但关于2 型糖尿病患者的骨密度改变目前仍存有争议。不少研究发现，2 型糖尿病患者骨折风险增加有时并不伴随骨密度的下降有研究数据结果甚至提示其骨密度水平高于正常对照人群 3 6J。M 6 n d e z 等 8 1 发现糖尿病患者中发病率较高的肥胖因素对骨密度存在积极影响，但在另一些研究中也指出2 型糖尿病患者与非糖尿病患者髋部骨密度的差异独立于体重指数因
9、素【9J。全球妇女骨质疏松症纵向研究(G L O W)在2 0 1 1 年将肥胖列为骨折的一项危险因子【l0 I。M e l t o n 等 1 通过定量计算体层摄影(Q C T)对4 9 例糖尿病患者进行分析后发现，尽管糖尿病患者的骨密度显著高于对照组，但这种增高主要集中在小梁骨部位，皮质骨无改变。虽然糖尿病患者组检测的骨强度高于对照组，由于体重增加两者的强度负荷比无差异，因此糖尿病患者并不能从增高的骨密度中获益更多。所以部分2 型糖尿病患者独立于骨密度的骨折风险增加或许是由一些无法被双能x 线吸收测量法(D X A)捕获到的骨结构变化导致。有研究发现。糖尿病患者远端胫骨、桡骨的小梁骨骨密度
10、含量增高的同时伴有桡骨骨皮质多孑L 性的增高，提示2 型糖尿病患者骨皮质质量(c o r t i c a lb o n eq u a l i t y)受损对糖尿病骨折风险存在影响 I“。二、糖尿病患者的骨转换骨转换指成骨细胞新骨形成与破骨细胞骨吸收的骨代谢他弘万方数据4 5 0 主堡囱坌塑垡塑苤查!生!旦笙!Q 鲞笙!塑鱼丛!垦!堕!丝!堂：丛!Q!堡：!：!Q!盟!：!活动，骨细胞分泌多种骨转换生物标志物，包括骨钙素、骨特异性碱性磷酸酶(B A P)、骨保护素(O P G)、1 型前胶原氨基末端肽(P 1 N P)、I 型胶原N 末端肽(N T X)、I 型胶原C 末端肽(C T X)和N
11、F K B 受体活化因子配体(R A N K L)等。l 型糖尿病患者骨钙素水平下降近4 倍，且与H b A。呈负相关，血糖控制较差的1型糖尿病患者较血糖控制理想者骨脆性更明显提示高血糖对骨形成存在损伤作用 13 I。在2 型糖尿病患者中同样观察到骨钙素4 I 与硬化素 1 5】显著下降，这些生物标志物的异常提示，不论1 型还是2 型糖尿病患者均处于低骨转换率状态【1 3 ，从而导致骨矿物质丢失。三、糖尿病性骨质疏松的可能机制糖尿病性骨质疏松的发生由多因素综合影响造成，除了性别、年龄、体重、种族、营养状况等外，还与骨代谢调节因素及骨矿物质代谢有关，糖尿病可通过多种机制途径影响骨代谢(图1)。主
12、：u B：成时：山世；u L：坎肖细胞；I G 一l：肤岛j：f 1 生L：山J l；A G E：糖基化终末产物图1糖尿病影响骨代谢的机制1 高血糖对成骨细胞的影响：研究发现高浓度葡萄糖(1 2m m o l L 甚至2 4m m o l L)能够改变成骨细胞的生物矿化进程并增强矿化作用，增加R A N K L、骨涎蛋白以及转录受体R u n x 2m R N A 表达，降低O P Gm R N A 表达，从而降低矿物质量_ l。同时由于高糖导致的高渗透压环境，使得成骨细胞中T L R-2、一3、4 和_ 9 过度表达，从而影响成骨细胞及破骨细胞分化、成熟及其功能调控。而上述高糖环境对成骨细胞
13、产生一系列影响，最终会导致对骨骼矿化起关键作用的血清骨钙素水平降低。最近有研究发现血清骨钙素水平与2 型糖尿病患者的糖代谢状态存在关联，该研究通过对6 6 例2 型糖尿病患者的血清骨钙素、羧化不全骨钙素及糖代谢各项指标的检测分析发现，骨钙素是H b A，独立相关因子，且与糖代谢紊乱加剧密切相关l J。由此可见，2 型糖尿病患者较低水平的骨钙素可能反映了成骨细胞的活性下降。不同浓度葡萄糖水平对成骨细胞的作用存在差异。逐渐升高的葡萄糖浓度对M G 6 3 成骨细胞增殖呈先促进后抑制的作用【1 s3。当葡萄糖浓度从1 1 1 升高至3 3 3m m o l L 时，其诱导M C 3 T 3 一E 1
14、 成骨细胞凋亡的作用越明显且随培养时间延长，M C 3 T 3 E 1 成骨细胞凋亡也显著增加，高浓度葡萄糖可呈浓度、时间依赖性诱导成骨细胞凋亡，提示高糖环境对成骨细胞有毒性作用。高浓度葡萄糖不仅增强成骨细胞凋亡，同时还会抑制其分化成熟。李裕明等 2 0。通过对大鼠胫骨和股骨中分离骨髓间充质干细胞(B M S C)给予不同浓度葡萄糖和胰岛素诱导分化过程中发现，随着葡萄糖浓度增加，成骨细胞标记物碱性磷酸酶、骨钙素及成骨细胞特异性转录因子R u n x 2 的m R N A 表达均降低，成骨细胞分化逐渐减少提示葡萄糖呈剂量依赖性地抑制B M S C 向成骨细胞分化。高糖不仅通过直接作用影响成骨细胞
15、的凋亡和分化，同时也能通过调控P P A R y 的表达间接影响成骨细胞活性。P P A R 一是核内受体转录因子超家族成员，同时也是脂肪因子重要转录因子。慢性长期高血糖使P P A R、表达增加，其对成骨细胞存在抑制作用。国外学者发现通过对携带O s f 2 C b f a l a 转录因子的原始成骨细胞进行P P A R ,转染及噻唑烷二酮类药物(T Z D s)激活，能够促进脂肪细胞的脂肪聚积，同时抑制O s f 2 C b f a l a 和d l(I)前胶原蛋白表达及骨钙素合成，从而阻滞其矿化，提示高浓度葡萄糖可通过增强P P A R 一表达，抑制O s f 2 C b f a l
16、咀和成骨样生物合成_ 2。2 高血糖对破骨细胞的影响：破骨细胞由造血干细胞通过R A N K L、O P G 等经成骨细胞调节分化而来。葡萄糖作为其原始能量来源能够刺激破骨细胞。W i l l i a m s 等 2 2 发现，破骨细胞的存活依赖于至少1 0 0t x m o l L 的葡萄糖浓度，而骨吸收作用则至少需要0 5m m o l L 7 2 5m m o l L 的葡萄糖浓度能够维持最大化的骨吸收活动。由此可见，破骨细胞的骨吸收作用具有葡萄糖浓度依赖特性。由于正常生理血糖在3 8m m o l f L，在此范围内血糖浓度对破骨细胞的骨吸收具有直接影响作用，同时也说明高血糖情况下存在快速骨量丢失的情况。3 胰岛素样生长因子1(I G F I)对骨代谢的影响：I G F I能够促进细胞有丝分裂，作用于骨原细胞可刺激D N A 合成，促进成骨细胞分化并增强其活性，同时调节骨吸收抑制骨胶原降解，是骨骼细胞分泌的重要生长因子。I G F I 刺激成骨细胞样细胞的增殖作用现已明确 23 2“。F a n g 等【2 53 还发现，单纯高糖培养下的成骨细胞钙吸收明显下降，而在I G F
