1、 大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics)大环内酯类抗生素的应用仅次于大环内酯类抗生素的应用仅次于-内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素 对对G G+和某些阴性菌和某些阴性菌、支原体等有较强的作用支原体等有较强的作用 特别是对特别是对-内酰胺类抗生素无效的支原体内酰胺类抗生素无效的支原体、衣原体衣原体、弯曲菌等感染有特效弯曲菌等感染有特效。为治疗军团病的首选药为治疗军团病的首选药 还可以治疗爱滋病患者的弓形虫感染还可以治疗爱滋病患者的弓形虫感染。一、大环内酯类抗生素的结构特征、理化性质和作用机理（Structural Characteristics、Physicochemical
2、 Properties and Action Mechanism of Macrolide Antibiotics）1 1、结构特征、结构特征 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯其结构特征为分子中含有一个内酯结构的结构的1414元或元或1616元大环元大环。通过在大环上的羟通过在大环上的羟基和基和1 1-3 3个去氧氨个去氧氨基糖缩合碱性苷基糖缩合碱性苷。此类药物的碱性较此类药物的碱性较弱弱，大 约 为大 约 为 pHpH8 8，游离的碱不溶于水游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐
3、的水溶解度糖酸盐的水溶解度较大较大，其他盐的水其他盐的水溶性降低溶性降低。2、理化性质 大环内酯类抗生素一般均为大环内酯类抗生素一般均为无色的碱性化合物无色的碱性化合物，易易溶于有机溶剂溶于有机溶剂。可与酸成盐可与酸成盐（葡萄糖酸盐葡萄糖酸盐、乳糖酸乳糖酸盐盐、硬脂酸盐硬脂酸盐、十二烷基硫酸盐十二烷基硫酸盐），其盐易溶于水其盐易溶于水。大环内酯类抗生素的化学性质不稳定大环内酯类抗生素的化学性质不稳定，在酸性条件在酸性条件下易发生苷键水解下易发生苷键水解，在碱性条件下其内酯换环易破在碱性条件下其内酯换环易破裂裂。大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产生结
4、构近似生结构近似、性质相仿的多种成分性质相仿的多种成分。当菌种或当菌种或生产工艺不同时生产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有常使产品中各成分的比例有明显不同明显不同，影响产品的质量影响产品的质量。3、作用机理 大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的5050S S核糖体亚单位核糖体亚单位，阻断转肽作用和阻断转肽作用和mRNAmRNA转转位位，从而抑制细胞的蛋白质合成从而抑制细胞的蛋白质合成。二、临床常用的大环内酯抗生素（一一）红霉素及其衍生物红霉素及其衍生物（Erythromycin and Derivatives）红霉素红霉素（Erythromycin）是在是在19
5、521952年由红色链丝年由红色链丝菌菌（Streptomyces erythreus）产生的抗生素产生的抗生素，包包括红霉素括红霉素A A、B B、C C三种组分三种组分。红霉素红霉素A A为抗菌主要为抗菌主要成分成分，C C的抗菌活性较弱的抗菌活性较弱，只有只有A A的的1 1/5 5，而毒性而毒性为为A A的的5 5倍倍，B B不仅活性低而且毒性大不仅活性低而且毒性大。通常说的通常说的红霉素即指红霉素红霉素即指红霉素A A，其他的两个组分被视为杂其他的两个组分被视为杂质质。红霉素是由红霉内酯环、脱氧氨基糖和克拉定红霉素是由红霉内酯环、脱氧氨基糖和克拉定糖缩合而成的碱性苷。糖缩合而成的碱性
6、苷。o 红霉内酯环为红霉内酯环为1414原子的大环原子的大环，环中无双键环中无双键，偶数偶数C C原子上共原子上共有有6 6个甲基个甲基（C C-2 2、C C-4 4、C C-6 6、C C-8 8、C C-1010、C C-1212位位），C C-9 9位位上有一个羰基上有一个羰基，C C-3 3、C C-5 5、C C-6 6、C C-1111、C C-1212共有共有5 5个羟基个羟基，内酯环上的内酯环上的C C-3 3通过氧原子与克拉定糖相连通过氧原子与克拉定糖相连，C C-5 5通过氧原子通过氧原子与脱氧氨基糖连接与脱氧氨基糖连接。化学名：化学名：3-(2,6-二脱氧二脱氧-3-甲
7、基甲基 3-O-甲基甲基-L-吡吡喃核糖喃核糖)氧氧-13-乙基乙基-6,11,12,-三羟基三羟基-2,4,6,8,10,12-六甲基六甲基-5-3,4,6-三脱氧三脱氧-3-(二甲氨基二甲氨基)-D-木吡喃木吡喃糖基糖基氧氧氧杂环十四烷氧杂环十四烷-1,9-二酮二酮 本品为白色或类白色的结晶或粉末；无本品为白色或类白色的结晶或粉末；无臭臭，味苦味苦，微有引湿性微有引湿性。本品的水合物熔点为本品的水合物熔点为135-140，熔融后熔融后又固化的无水物熔点为又固化的无水物熔点为190-193。本品易溶于甲醇本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮乙醇或丙酮，微溶于微溶于水水。无水乙醇无水乙醇（20mg/mL
8、）中比旋度为中比旋度为-710-78O。由于红霉素的结构中存在多个羟基，在其由于红霉素的结构中存在多个羟基，在其9位位上有一个羰基，因此红霉素在酸性条件下不稳上有一个羰基，因此红霉素在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。定，易发生分子内的脱水环合。反应过程：在酸性液中反应过程：在酸性液中，红霉素红霉素C-6上的羟基上的羟基与与C-9上的羰基形成半缩酮的羟基上的羰基形成半缩酮的羟基，再与再与C-8上上氢消去一分子水氢消去一分子水，生成生成8,9-脱水脱水-6,9-半缩酮衍半缩酮衍生物生物。然后然后C-12上的羟基与上的羟基与C-10上的氢消去一上的氢消去一分子水分子水，同时水解成红霉胺和克
9、拉定糖同时水解成红霉胺和克拉定糖。这种这种降解反应使红霉素失去抗菌活性降解反应使红霉素失去抗菌活性。C-6上的羟基与上的羟基与C-9上的羰基形成半缩酮的羟基再与上的羰基形成半缩酮的羟基再与C-8上氢消去上氢消去一分子水，一分子水，8,9-脱水脱水-6,9-半缩酮衍生物半缩酮衍生物 C-12上的羟基与上的羟基与C-10上的氢消去一分子水，上的氢消去一分子水，红霉素对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用红霉素对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性百日咳杆菌对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌流感杆菌、淋球菌淋球菌、脑膜炎球菌等也有效脑膜炎球菌等也有效，而对大多数肠道革兰氏而对大多数肠道革兰氏阴性
10、杆菌无效阴性杆菌无效。红霉素为耐药金黄色葡萄球菌红霉素为耐药金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。红霉素抗菌谱窄红霉素抗菌谱窄，水溶性小水溶性小，只能口服只能口服，半衰半衰期是期是1 1-2 2小时小时，而且在酸中不稳定而且在酸中不稳定，易被胃酸破易被胃酸破坏坏，易分解迅速失去活性易分解迅速失去活性。因此早期对红霉素的结构修饰为增加红霉素的稳因此早期对红霉素的结构修饰为增加红霉素的稳定性和水溶性定性和水溶性，主要将红霉素制成各种酯类和盐主要将红霉素制成各种酯类和盐类的前药类的前药。1 1、红霉素酯的衍生物红霉素酯的衍生物 如红霉素与乳糖醛酸成盐如红
11、霉素与乳糖醛酸成盐，增加水溶性增加水溶性，得到红得到红霉素乳糖醛酸盐霉素乳糖醛酸盐，可供注射可供注射。将红霉素将红霉素5 5位的氨基糖的位的氨基糖的2 2氧原子上制成各种酯的氧原子上制成各种酯的衍生物衍生物，如红霉素碳酸乙酯如红霉素碳酸乙酯，可配制混悬液供儿童可配制混悬液供儿童服用服用。还有硬脂酸红霉素是一种无苦味还有硬脂酸红霉素是一种无苦味，毒性低的毒性低的衍生物衍生物，具有良好的药代动力学性质具有良好的药代动力学性质，作用时间较作用时间较长长。依托红霉素依托红霉素（Erythromycin Estolate）为红霉为红霉素的丙酸酯的十二烷基硫酸盐素的丙酸酯的十二烷基硫酸盐，在酸中较红霉在酸
12、中较红霉素稳定素稳定，为红霉素的前体药物中最出色的为红霉素的前体药物中最出色的。琥乙红霉素琥乙红霉素（Erythromycin Ethylsuccinate）的特点是在水中几乎不溶的特点是在水中几乎不溶。到体内水解后释放到体内水解后释放出红霉素而起作用出红霉素而起作用。因其无味因其无味，且在胃中稳定且在胃中稳定，可制成不同的口服剂型可制成不同的口服剂型，供儿童和成人应用供儿童和成人应用。对红霉素的结构改造的另一方面对红霉素的结构改造的另一方面提高其提高其稳定性和抗菌活性稳定性和抗菌活性关键问题是解决红霉关键问题是解决红霉素分子内环合降解素分子内环合降解。红霉素在酸催化的降解反应中红霉素在酸催化
13、的降解反应中，参与的基团参与的基团有有C C-9 9酮酮，C C-6 6羟基羟基，C C-8 8氢氢，因此结构修饰因此结构修饰主要在这些部位进行主要在这些部位进行。对对9 9位酮羰基的结构位酮羰基的结构改造比较成功改造比较成功。罗红霉素（Roxithromycin）本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦，略本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦，略有吸湿性；易溶于乙醇或丙酮，溶解于甲醇或乙醚，有吸湿性；易溶于乙醇或丙酮，溶解于甲醇或乙醚，不溶于水；不溶于水；-8282o o-8787o o(无水乙醇无水乙醇)。9位羰基与羟胺位羰基与羟胺形成红霉肟，再形成红霉肟，再与侧链缩合得到与侧链缩
14、合得到罗红霉素。罗红霉素。研究过程发现若将研究过程发现若将9 9位的羰基改换成肟或腙后位的羰基改换成肟或腙后，可以阻止可以阻止C C-6 6羟基与羟基与C C-9 9羰基的缩合羰基的缩合，增加其稳增加其稳定性定性，但体外抗菌活性比较弱；但体外抗菌活性比较弱；将将C C-9 9的肟羟基进行取代的肟羟基进行取代，可明显改变药物的可明显改变药物的口服生物利用度口服生物利用度，口服给药时体内抗菌活性较口服给药时体内抗菌活性较好好，毒性也较低毒性也较低。罗红霉素是从一系列罗红霉素是从一系列O O-取代的红霉素肟衍生物取代的红霉素肟衍生物中得到的一个活性最好的药物中得到的一个活性最好的药物，具有较好的化具有较好的化学稳定性学稳定性，口服吸收迅速口服吸收迅速，具有最佳的治疗指具有最佳的治疗指数数，副作用小副作用小，抗菌作用比红霉素强抗菌作用比红霉素强6 6倍倍。罗红霉素的合成是以红霉素为原料，与盐酸羟胺罗红霉素的合成是以红霉素为原料，与盐酸羟胺成肟，再与卤代烷缩合得到。成肟，再与卤代烷缩合得到。
