1、 大环内脂类抗生素大环内脂类抗生素 在儿科呼吸道感染治疗的地位在儿科呼吸道感染治疗的地位 广州市儿童医院广州市儿童医院 邓力邓力 CAP流行病学流行病学 CAP病原学诊断评估病原学诊断评估 关于大环内酯类抗生素耐药现状关于大环内酯类抗生素耐药现状 关于大环内酯类抗生素耐药问题的争论关于大环内酯类抗生素耐药问题的争论 联合用药联合用药 0 5 10 15 20 25 30 肺炎链球菌 肺炎衣原体肺炎衣原体 病毒 肺炎支原体肺炎支原体 嗜肺军团菌嗜肺军团菌 流感嗜血杆菌 革兰阴性肠肝菌等 鹦鹉热衣原体鹦鹉热衣原体 伯氏考克斯体 金黄色葡萄球菌 卡他莫拉菌 其它 发病率发病率(%)10个欧洲国家个欧
2、洲国家 26个前瞻性研究个前瞻性研究 5961位位CAP住院患者住院患者 一、一、CAPCAP流行病流行病-欧洲多中心研究欧洲多中心研究 (Mark Woodhead,Chest 1998;113:183s-187s)CAPCAP流行病学流行病学-美国多病原学研究美国多病原学研究 （Michelow IC,et al.Pediatrics,2004;113(4):701-707.）1999年年1月至月至2000年年3月，月，154名住院下呼吸道名住院下呼吸道感染儿童，年龄感染儿童，年龄2月月17岁，病原检出率岁，病原检出率79%：细菌细菌 60%病毒病毒 45%肺炎支原体肺炎支原体 14%肺炎
3、衣原体肺炎衣原体 9%混合感染混合感染 23%Berman(1991）对1096例肺炎住院儿童 抗生素治疗前的肺 细菌分离 肺炎链球菌 27%嗜血流感杆菌 27%金葡菌 17%支原体 16%其他、衣原体、军团菌、卡氏肺炎虫 72%中国非典型肺炎患病情况中国非典型肺炎患病情况 PCR诊断为肺炎支原体感染（儿童肺炎）上海1997:59/167(35.3%)上海1997:96/685(15.9%)江苏1997:29/105(27.6%)北京1997:38/174(21.3%)巢式 PCR 诊断为肺炎衣原体感染 北京1997 9/55 RT19/55(16.2%）江苏1997 11 /81 RTI c
4、hildren(13.6)安徽1997 19/132 RT1 children(14.4%)华盛顿儿童医院 中耳炎 鼻窦炎 急性支气管炎 肺炎 肺炎链球菌 29%31-33%19%35-70%流感嗜血杆菌 18%21-35%24%6-15%金葡菌 2%0-10%17%1-10%卡他莫拉氏 16%0-1%6%1%A组链球菌 2%0-1%30%and macrolide resistance 20%:Why are clinical outcomes 90%?实验室实验室MIC测定及其判断耐药测定及其判断耐药 的折点对胞外菌感染的治疗的折点对胞外菌感染的治疗 有无意义？有无意义？认为“有意义”者的
5、主要观点认为“有意义”者的主要观点(一一)呼吸道感染的主要病原体如肺炎链球菌、流感呼吸道感染的主要病原体如肺炎链球菌、流感杆菌均属胞外菌，决定疗效的重要因素是组织杆菌均属胞外菌，决定疗效的重要因素是组织间液药物浓度，而组织间液浓度与血清浓度平间液药物浓度，而组织间液浓度与血清浓度平衡，均低于细胞内浓度，难以达到抑制这些细衡，均低于细胞内浓度，难以达到抑制这些细菌的有效浓度。菌的有效浓度。认为“有意义”者的主要观点认为“有意义”者的主要观点(二二)新大环内酯类（如克拉、阿奇）在细胞内浓度是由于新大环内酯类（如克拉、阿奇）在细胞内浓度是由于它们以非离子化的、具有生物活性的形式跨细胞膜扩它们以非离子
6、化的、具有生物活性的形式跨细胞膜扩散，存在依赖散，存在依赖pH扩散的特征。细胞内扩散的特征。细胞内pH低，故易向低，故易向细胞内扩散。在达到平衡时细胞内外非离子化药物浓细胞内扩散。在达到平衡时细胞内外非离子化药物浓度相等。而正是由于细胞内度相等。而正是由于细胞内pH低，于是在细胞内药低，于是在细胞内药物易于离子化，因而大环内酯类在细胞内以离子化形物易于离子化，因而大环内酯类在细胞内以离子化形式聚集，不具抗菌活性，亦缺少扩散能力。式聚集，不具抗菌活性，亦缺少扩散能力。认为“有意义”者的主要观点认为“有意义”者的主要观点(三三)大环内酯类药物大多偏碱性，在急性炎症大环内酯类药物大多偏碱性，在急性炎
7、症组织中组织中pH偏酸性，会削弱药物的抗菌活偏酸性，会削弱药物的抗菌活性。性。认为“无意义”者的主要观点认为“无意义”者的主要观点 对于细胞外病原体如肺炎链球菌肺炎决定其治对于细胞外病原体如肺炎链球菌肺炎决定其治疗效果的主要因素是细胞外液和肺泡衬液中的疗效果的主要因素是细胞外液和肺泡衬液中的药物浓度。而大环内酯类药物在肺泡衬液中浓药物浓度。而大环内酯类药物在肺泡衬液中浓度高于血清浓度。度高于血清浓度。相反相反 Lactam和和AG在肺泡衬液中的浓度接在肺泡衬液中的浓度接近甚至低于血清浓度。近甚至低于血清浓度。认为“无意义”者的主要观点认为“无意义”者的主要观点 体外药敏实验条件对大环内酯类的结
8、果有负体外药敏实验条件对大环内酯类的结果有负面影响，即报告的抗菌活性比实际抗菌活性面影响，即报告的抗菌活性比实际抗菌活性低。低。NCCLS推荐苛养菌培养和药敏需在推荐苛养菌培养和药敏需在CO2环境下，因为大环内酯多为碱性，活性被破环境下，因为大环内酯多为碱性，活性被破坏，造成体外抗菌活性被低估或判定为耐药，坏，造成体外抗菌活性被低估或判定为耐药，其中地红霉素影响最大。其中地红霉素影响最大。认为“无意义”者的主要观点认为“无意义”者的主要观点 临床上对肺炎链球菌包括临床上对肺炎链球菌包括PISP等胞外菌感等胞外菌感染应用染应用 Lactam或大环内酯类、或大环内酯类、FQS、治疗一样有效。治疗一
9、样有效。认为“无意义”者的主要观点认为“无意义”者的主要观点 有报告用有报告用50%人血加入培养基时，肺炎链球菌对人血加入培养基时，肺炎链球菌对阿奇霉素的阿奇霉素的MIC降低降低26个稀释度，克拉霉素降个稀释度，克拉霉素降低低12个稀释度，其解释是人血个稀释度，其解释是人血pH的缓冲作用。的缓冲作用。六、联合用药六、联合用药 大环内酯类与大环内酯类与 氨苄西林氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林舒巴坦，阿莫西林/克拉维酸克拉维酸 第第2、3代头孢菌素或头孢哌酮代头孢菌素或头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 主要原理主要原理 抗菌谱不同抗菌谱不同 抑菌和杀菌是相对的抑菌和杀菌是相对的 对生物被膜
10、的作用对生物被膜的作用 联合用药联合用药 生物被膜生物被膜(BF)14元环和元环和15元环的大环内酯类具有增元环的大环内酯类具有增强其他抗生素穿透生物被膜的作用强其他抗生素穿透生物被膜的作用 抗菌作用分类抗菌作用分类 I I 繁殖期杀菌剂（繁殖期杀菌剂（内酰胺类内酰胺类）IIII 静止期杀菌剂（氨基糖苷类）静止期杀菌剂（氨基糖苷类）快效抑菌剂（大环内酯类、四环素等）快效抑菌剂（大环内酯类、四环素等）慢效抑菌剂（磺胺等）慢效抑菌剂（磺胺等）联合用药联合用药 +协同协同 +可能拮抗可能拮抗 +累加或协同累加或协同 +累加累加 +无关无关 +可能拮抗的实验依据可能拮抗的实验依据 青青+四（氯）：青霉
11、素活性四（氯）：青霉素活性 与剂量和给药顺序有关，青剂量与剂量和给药顺序有关，青剂量或先用或先用者则影响很少或不出现者则影响很少或不出现+可能拮抗的临床依据可能拮抗的临床依据 青青+金金 治肺球脑膜炎治肺球脑膜炎 联合联合 病死率病死率 71.4%单青单青 30.2%相反例证：青相反例证：青+氯治疗流脑疗效氯治疗流脑疗效 内酰胺类内酰胺类+大环内酯类大环内酯类 1996.111997.3 美国美国72家非教学医院的研究家非教学医院的研究（N2963）例数（）例数（）年龄（年龄（66.5+24）118 210（7）1949 380（13）50105 2373（80）场所场所 家庭家庭 2430（
12、82）护理之家护理之家 444（15）未报告未报告 89（3）内酰胺类内酰胺类+大环内酯类大环内酯类 1996.111997.3 美国美国72家非教学医院的研究（家非教学医院的研究（N2963）例数（）例数（）合并状态合并状态 COPD 839（29）CHF 652（22）糖尿病糖尿病 356（12）慢性肾衰慢性肾衰 89（3）酗酒酗酒 59（2）未报告未报告 1185（40）Ann Pharmacotherapy 2000；34：446-52 最初抗菌治疗选择（最初抗菌治疗选择（1）抗抗 菌菌 药药 物物 病例数（）病例数（）单单 药药 IV 1896（64）po 59（2）二二 药药 IV
13、+IV 445（15）IV+po 504（17）三三 药药 I.V 59（2）最初治疗最初治疗 头孢曲松头孢曲松 859（29）头孢呋辛头孢呋辛 444（15）头孢曲松头孢曲松+大环内酯类大环内酯类 385（13）-Lat/-Lat I 215（7.3）最初抗菌治疗选择（最初抗菌治疗选择（2）抗抗 菌菌 药药 物物 病例数（）病例数（）最初治疗最初治疗 头孢唑啉头孢唑啉 214（7.3）头孢呋辛大环内酯类头孢呋辛大环内酯类 155（5.3）头孢噻肟头孢噻肟 119（4）喹诺酮类喹诺酮类 98（3.3）头孢曲松非头孢曲松非ATS推荐药物推荐药物 76（2.6）大环内酯类大环内酯类 74（2.5）
14、头孢噻肟头孢噻肟/头孢头孢 68（2.3）-Lat/-Lat I大环内酯类大环内酯类 65（2.3）头孢他啶头孢他啶 45（1.5）其他联合其他联合 146（4.9）-Lat 大环内酯类大环内酯类 605（20.6）病死率预测：单变量分析病死率预测：单变量分析 变变 量量 P 值值 OR（95%CI）2/3GS或酶抑制剂或酶抑制剂 非重症非重症 重重 症症 0.0001 3.2（1.9-5.4）大环内酯类大环内酯类 非重症非重症 0.2 0.3（0.04-2.0）重重 症症 0.004 18（2.6-1.35）2/3GS大环内酯类大环内酯类 非重症非重症 0.007 0.4（0.2-0.8）重
15、重 症症 0.18 1.7（0.73-3.8）非非ATS方案方案 非重症非重症 0.5 1.1（0.7-1.8）重重 症症 0.0001 3.6（1.8-7.0）病死率预测：多变量分析病死率预测：多变量分析 变变 量量 P 值值 OR（95%CI）最初抗生素治疗更改最初抗生素治疗更改 0.0001 3.3（2.1-5.1）住入住入ICU 0.003 2.5（1.4-4.7）应用第应用第1剂抗生素剂抗生素 8hr 0.004 2.6（1.3-4.9）年龄（增加年龄（增加10岁）岁）0.0001 1.5（1.3-1.8）Ser（1.0mg/dl）0.04 1.2（1.4-2.4）RR（增加（增加1
16、0次次/分）分）0.0001 1.9（1.5-2.4）Wbc（10000/mm3）0.02 1.4（1.1-1.9）2/3GS或酶抑制剂或酶抑制剂 0.009 0.4（0.2-0.8）+大环内酯类（非大环内酯类（非ICU）2/3GS或酶抑制剂或酶抑制剂 0.26 0.5（0.2-1.6）+大环内酯类（大环内酯类（ICU）结结 论论 及时经验性抗菌治疗是重要的及时经验性抗菌治疗是重要的 2/3GS或酶抑制剂大环内酯类是最合或酶抑制剂大环内酯类是最合理的经验性治疗理的经验性治疗 大环内酯类药物临床应用评价大环内酯类药物临床应用评价 OH OH OH O O O O O CH3 CH3 CH3 CH3 N(CH3)2 HO CH3 CH3 CH3O O O CH3 CH3 OH CH3 C2H5 CH3 CH3 HO CH3 H5C2 O OH OH O O O O CH3 CH3 CH3 N HO OCH3 CH3 CH3 O CH3 H3C CH3 N CH3 HO 14元环元环 红霉素红霉素 15元环元环 阿奇霉素阿奇霉素 大环内酯类的化学结构大环内酯类的化学结构 OH CH3 O N
