1、大肠癌化疗新进展大肠癌化疗新进展 结直肠癌结直肠癌(CRC):流行病学流行病学 结直肠癌是一个重要的大众健康问题结直肠癌是一个重要的大众健康问题 在美国及大多数的西方国家每在美国及大多数的西方国家每20个人就有个人就有1人受影响人受影响 约占所有癌症的约占所有癌症的13%约有约有50%的新诊断病人已进展为转移性的新诊断病人已进展为转移性CRC 5年生存率年生存率:50-60%结直肠癌的自然病程结直肠癌的自然病程 30 晚期病人晚期病人 70 可手术切除可手术切除 100 例例 新诊断患者新诊断患者 45 治愈治愈 25 复发复发 5 局部晚期局部晚期 不能手术切除不能手术切除 25 有远处转移
2、有远处转移 结直肠癌的治疗 诊断 晚期晚期 局部肿瘤局部肿瘤(可切除)辅助性化疗辅助性化疗 手术手术 治愈 局部晚期局部晚期 手术手术+/-局部局部 远处转移远处转移 化疗化疗 化疗化疗 进展进展 治愈 复发 70%30%辅助性化疗辅助性化疗 45%25%5%25%0*5FU/FA for six months 1*Campto+5FU/FA;5FU+FA 2*Campto+5FU/FA;5FU/FA+Oxaliplatin 化疗在消化道肿瘤治疗中的地位化疗在消化道肿瘤治疗中的地位 晚期、转移和复发病人的姑息治疗晚期、转移和复发病人的姑息治疗 根治性手术后的辅助化疗根治性手术后的辅助化疗 新辅
3、助化疗新辅助化疗 消化道肿瘤化疗的常用药物消化道肿瘤化疗的常用药物 5-FU ADM MMC CTX VDS CCNU 铂类铂类 大肠癌主要化疗药物简介大肠癌主要化疗药物简介 FUR FUDP FUDP FUTP RNA 5FU FdUMP FdUTP DNA FUdR FdUMP TS(抑制 DNA 合成)5-FU 5-FU 作用机制作用机制 抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过影响胸苷酸合成酶，抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过影响胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制DNA合成；同样可以抑制合成；同样可以抑制RNA合成合成 5-F
4、luorouracil TS leucovorin m-THF DPD RR 5FU RNA 5FdUMP 5FdUDP folates DNA 5FUDP catabolism 5FUdR 5FUMP FGS 5FU治疗进程索引治疗进程索引 1956-1970 1970s&1980s 1990s 5-FU作为单药而作为单药而被介绍被介绍 推注方案推注方案 合并合并5-FU的多药治疗的多药治疗方案受到评估方案受到评估 几乎没有进步几乎没有进步 对于其代谢理解的改善及对于其代谢理解的改善及PK/PD所至的所至的基本原理的应用基本原理的应用,用药途径有所改变用药途径有所改变 持续滴注方案持续滴注方
5、案 生化调控生化调控 提高提高5-FU疗效的疗效的 途径途径 合并使用生化调节剂 改变5-FU的给药方案 提高提高5-FU疗效的疗效的 途径途径-合并使用生化调节剂合并使用生化调节剂 甲酰四氢叶酸（Leucovorin,LV，CF）甲氨碟呤（Methotrexate,MTX）干扰素（Interferon,IFN）铂类 提高提高5-FU疗效的疗效的 途径途径-甲酰四氢叶酸的增效机制甲酰四氢叶酸的增效机制 5-FUFdUMP与TS结合减少TMP合成 干扰DNA合成 扩大细胞内还原的叶酸盐池 提高5，10-甲酰四氢叶酸与FdUMP及TS三联复合物的稳定性 提高提高5-FU疗效的疗效的 途径途径-改变
6、改变5-FU给药方案给药方案 5-FU持续静脉输注的理论基础持续静脉输注的理论基础 5-FU半衰期短，单次注射细胞内结合率低半衰期短，单次注射细胞内结合率低 5-FU只作用于细胞周期只作用于细胞周期S期的肿瘤细胞，某一时间期的肿瘤细胞，某一时间点，多数实体瘤中此期细胞比例较低点，多数实体瘤中此期细胞比例较低 持续静脉输注使肿瘤细胞暴露于持续静脉输注使肿瘤细胞暴露于5-FU中的时间延长中的时间延长 机体总的耐受剂量较单次注射高机体总的耐受剂量较单次注射高 主要以主要以5-FU为主的化疗方案为主的化疗方案 Mayo Clinic方案方案(LV 20mg/m2，继以，继以5-FU 425mg/m2
7、静脉推注第静脉推注第15天，天，4周为一疗程）周为一疗程）Roswell Park方案方案(LV 500mg/m2 2小时输注加小时输注加5-FU 500600mg/m2 在在LV输注输注1小时后静脉推注小时后静脉推注1小时，小时，1周为一疗程周为一疗程)Ardalan方案方案(LV 500mg/m2 24小时输注，同时小时输注，同时5-FU 2600mg/m2 24小时输注小时输注,1周为一疗程）周为一疗程）De Gramont方案方案(LV 200mg/m2 2小时输注加小时输注加5-FU 400mg/m2 静脉推注，然后静脉推注，然后5-FU 600mg/m2 24小时输小时输注注,第第
8、12天）天）Lokich方案方案(5-FU 300mg/m2/天持续输注天持续输注10周或更长周或更长）B 400 B 400 B 400 400 500 500 200 600 600 200 1500-2000 1500-2000 2400-3600 Bimonthly 48 h LV5FU LV5FU2(1984)FOLFUHD(1992)Simplified(1996)leucovorin m (l-LV 1/2 dose)5-FU m LV5FU2方案与方案与Mayo方案的比较方案的比较 5-FU的半衰期很短的半衰期很短(1020分钟分钟),持续静脉输注持续静脉输注可以使更多肿瘤细胞
9、进入对可以使更多肿瘤细胞进入对5-FU敏感的敏感的S期期,所以所以5-FU持续静脉滴注的疗效优于静脉推注持续静脉滴注的疗效优于静脉推注 每疗程每疗程5-FU用药天数缩短，避免了药物毒性蓄积用药天数缩短，避免了药物毒性蓄积 5-FU剂量较剂量较Mayo方案明显增加方案明显增加,毒性明显降低毒性明显降低 LV5FU2 RR 32,6%PFS 27,6 weeks OS 14,3 months tox grade 3-4 11.1%C91 First-line LV-5FU2 in advanced colorectal cancer Mayo-NCCTG RR 14,5%PFS 22,0 week
10、s OS 13,1 months tox grade 3-4 22.9%folinic acid bolus:20 mg/sqm 5FU bolus:425 mg/sqm D1-5 q 4 weeks 448 patients folinic acid 2h:200mg/sqm 5FU bolus:400mg/sqm 5FU 22 h infusion:600 mg/sqm D1&D2 q 2 weeks Dukes C期结直肠癌的期结直肠癌的辅助化疗：辅助化疗：5-FU+FA Impact,Lancet 1995 3 年生存率年生存率 对照对照 5-FU+FA Dukes B 90%88%D
11、ukes C 64%76%Total 78%83%p=0.029-复发率下降复发率下降45%-死亡率下降死亡率下降30%人民医院化疗观察人民医院化疗观察 评价大剂量甲酰四氢叶酸评价大剂量甲酰四氢叶酸+5-FU持续持续输注输注48小时行结直肠癌术后辅助化小时行结直肠癌术后辅助化疗的疗效及毒副反应疗的疗效及毒副反应 病人选择与治疗方法病人选择与治疗方法 病人选择病人选择 经病理证实，行结直肠癌根治性或姑息性切除术后病人；功经病理证实，行结直肠癌根治性或姑息性切除术后病人；功能状态能状态02级；级；WBC4.0109/L，Pt 100109/L，肝肾功能，肝肾功能正常；以往化疗停止一个月以上，病人本
12、人同意参加本临床研究正常；以往化疗停止一个月以上，病人本人同意参加本临床研究。化疗方案化疗方案 患者术后患者术后1周周10天开始化疗，天开始化疗，LV 200 mgm2加入加入5葡萄葡萄糖溶液中静脉点滴糖溶液中静脉点滴2个小时后个小时后5-FU 400 mgm2静脉推注，接着静脉推注，接着5-FU 600 mgm2持续静脉输注持续静脉输注24小时，第小时，第12天。持续静脉输天。持续静脉输注泵应用美国百特公司注泵应用美国百特公司(Baxter)的便携式输液泵（规格：的便携式输液泵（规格：REFCl009，Infusor LV 5.5mlh)。以上方案每三周重复一次。以上方案每三周重复一次，6个
13、疗程为一个周期，次年重复应用一周期。个疗程为一个周期，次年重复应用一周期。观察指标观察指标 每疗程作一次全面体格检查每疗程作一次全面体格检查 每疗程前后检查每疗程前后检查WBC、RBC、PT 每疗程前后检查肝功能、肾功能、乳酸脱氢酶每疗程前后检查肝功能、肾功能、乳酸脱氢酶(LDH)、血清胆红素、碱性磷酸酶、血清胆红素、碱性磷酸酶(ALP)每每3个月行胸片、个月行胸片、腹部腹部B超及超及CEA检查，每检查，每6个月行纤个月行纤维结肠镜维结肠镜 检查检查 化疗后两周内或下一疗程前详细记录前一疗程的化疗化疗后两周内或下一疗程前详细记录前一疗程的化疗毒副作用毒副作用 毒副作用评价按照毒副作用评价按照W
14、HO推荐的毒副作用评价标准推荐的毒副作用评价标准 结结 果果 病病 人人 情情 况况 从从2000年年3月月6日至日至2001年年9月月30日，我科应日，我科应用用48小时小时持续输注持续输注5-FU+甲酰四氢叶酸（甲酰四氢叶酸（LV5FU2）方案）方案为为139例结直肠癌切除术后患例结直肠癌切除术后患者行者行496周期辅助化疗。其中周期辅助化疗。其中101例患者进入例患者进入研究，男性研究，男性61例，女性例，女性40例；年龄例；年龄2781岁岁，中位年龄，中位年龄64岁。岁。表表 1.1011.101 例应用例应用 LV5FU2LV5FU2 辅助化疗结直肠癌患者的临床病理资料辅助化疗结直肠
15、癌患者的临床病理资料 组别组别 例数（例数（%）病变部位病变部位 结肠结肠 5 58 8(57.(57.4 4)直肠直肠 4 43 3(42.(42.6 6)性别性别 男男 6 61 1(6(60 0.4 4)女女 4040(3(39 9.6 6)DukeS 分期分期 A 0 0 B 5454(5353.5 5)C 3 39 9(38.(38.6 6)D 8(8(7 7.9 9)毒毒 副副 反反 应应 本组本组101例病人共接受例病人共接受403个疗程的化疗个疗程的化疗 主要的毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便秘主要的毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便秘 分别有分别有33.7%和和
16、11.9%的患者出现沿静脉或全身皮肤色素的患者出现沿静脉或全身皮肤色素沉着沉着 粘膜炎、腹泻、外周静脉炎、骨髓抑制、手足综合征等副粘膜炎、腹泻、外周静脉炎、骨髓抑制、手足综合征等副反应发生率较低反应发生率较低 上述毒副反应除食欲不振较严重外，其余各项反应均较轻上述毒副反应除食欲不振较严重外，其余各项反应均较轻，多为，多为12度，停药休息期间病人均可恢复度，停药休息期间病人均可恢复 其中一例发生较严重的肝损害被迫中止化疗其中一例发生较严重的肝损害被迫中止化疗 101 例患者平均的不良反应发生率例患者平均的不良反应发生率 化疗不良反应分级化疗不良反应分级(%)项项 目目 1 级级 2 级级 3 级级 4 级级 恶心恶心,呕吐呕吐 50（49.5）16（15.8）2（2.0）食欲不振食欲不振 33（32.7）25（24.8）7（6.9）WBC 下降下降 9（8.9）4（4.0）1（1.0）腹泻腹泻 6（5.9）4（4.0）1（1.0）大便干燥大便干燥 12（11.9）6（5.9）口腔溃疡口腔溃疡 6（5.9）8（7.9）3（3.0）手足综合征手足综合征 2（2.0）脱发脱发 25（24.8）
