1、健康中心健康中心 20162016-3 3-1818 女性妊娠期和哺乳期用药安全 妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点 妊娠期用药注意妊娠期用药注意 药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响 胎儿的药代动力学特点胎儿的药代动力学特点 药物对胎儿的损害药物对胎儿的损害 妊娠期常用药物妊娠期常用药物 胎儿宫内治疗胎儿宫内治疗 哺乳期临床合理用药哺乳期临床合理用药 妊娠期药代动力学特点 妊娠期药物的吸收 药物口服时，生物利用度与其吸收相关药物口服时，生物利用度与其吸收相关 妊娠期妊娠期雌孕激素雌孕激素，胃酸，胃酸，胃排空时间，胃排空时间，胃肠，胃肠道平滑肌张力道平滑肌张力，肠蠕动，肠蠕动，弱酸性药物吸收
2、延缓，弱酸性药物吸收延缓，峰值后退、偏低。峰值后退、偏低。肠腔内肠腔内PHPH值升高，有利于弱碱性药物如镇痛药的吸收。值升高，有利于弱碱性药物如镇痛药的吸收。氯丙嗪在肠壁代谢，小肠停留时间延长，吸收减少。氯丙嗪在肠壁代谢，小肠停留时间延长，吸收减少。早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。妊娠期药物的吸收 妊娠期心输出量增加妊娠期心输出量增加37%37%，生理性肺通气过度，肺潮气量，生理性肺通气过度，肺潮气量增加，吸入性药物如麻醉药的吸收加快并增多增加，吸入性药物如麻醉药的吸收加快并增多 皮肤、粘膜的局部毛细血管开放，血流增加，皮肤用药透皮肤
3、、粘膜的局部毛细血管开放，血流增加，皮肤用药透皮吸收加快，滴鼻给药、经阴道粘膜吸收的药物吸收加快皮吸收加快，滴鼻给药、经阴道粘膜吸收的药物吸收加快和增多。和增多。硬膜外腔更多血管形成，硬膜外腔给药可加速吸收硬膜外腔更多血管形成，硬膜外腔给药可加速吸收 妊娠晚期，下肢血流回流不畅，影响药物经皮下或肌内注妊娠晚期，下肢血流回流不畅，影响药物经皮下或肌内注射的吸收。如需快速起效，应采用静脉注射。射的吸收。如需快速起效，应采用静脉注射。妊娠期药物的吸收 妊娠期孕妇血流量约增加妊娠期孕妇血流量约增加40%40%-50%50%，血浆增加多于红，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排血量增加，体液总量平均增加细
4、胞，血液稀释，心排血量增加，体液总量平均增加8000ml8000ml，故妊娠期药物分布容积明显增加。在靶器官，故妊娠期药物分布容积明显增加。在靶器官往往达不到有效药物浓度。应用剂量应大于非妊娠妇往往达不到有效药物浓度。应用剂量应大于非妊娠妇女女 妊娠末期脂肪积贮妊娠末期脂肪积贮10kg10kg，脂溶性药物分布容积增大，脂溶性药物分布容积增大 药物与蛋白结合 生理性血浆白蛋白下降生理性血浆白蛋白下降5 5-10g/L10g/L，使药物分布容积增，使药物分布容积增大大 很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高型药物比
5、例增加，使孕妇药效增高 非结合性增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯非结合性增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，地塞米松，利多卡因等。巴比妥，地塞米松，利多卡因等。妊娠期药物的代谢 妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁淤积，药物从肝妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁淤积，药物从肝清除速度减慢清除速度减慢 妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化：茶碱代谢受抑妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化：茶碱代谢受抑制制 妊娠期间胎盘分泌孕酮：苯妥英钠等药物羟化过程加妊娠期间胎盘分泌孕酮：苯妥英钠等药物羟化过程加快快 妊娠期药物的排泄 孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约孕妇心搏出量和肾血流量的增
6、加，肾小球滤过率增加约50%50%，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快：硫，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快：硫酸镁、庆大霉素、氨苄西林、地高辛碳酸锂等。酸镁、庆大霉素、氨苄西林、地高辛碳酸锂等。晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积在体内蓄积 妊娠期葡萄糖醛酸转移酶活性降低，结合性药物数量减少，妊娠期葡萄糖醛酸转移酶活性降低，结合性药物数量减少，肝肠循环中被重吸收的药量增多，半衰期延长肝肠循环中被重吸收的药量
7、增多，半衰期延长 女性妊娠期和哺乳期用药安全 妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点 妊娠期用药注意妊娠期用药注意 药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响 胎儿的药代动力学特点胎儿的药代动力学特点 药物对胎儿的损害药物对胎儿的损害 妊娠期常用药物妊娠期常用药物 胎儿宫内治疗胎儿宫内治疗 哺乳期临床合理用药哺乳期临床合理用药 妊娠期用药注意 基本原则基本原则 明确诊断和用药指征明确诊断和用药指征 尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，采用适当剂尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，采用适当剂量、给药途径及给药间隔时间量、给药途径及给药间隔时间 权衡所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿可能导致损害权
8、衡所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿可能导致损害之间的利弊，注意随时调整剂量或及时停药，甚至先终止之间的利弊，注意随时调整剂量或及时停药，甚至先终止妊娠，再用药妊娠，再用药 尽量避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方尽量避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方 妊娠期用药注意 妊娠早期妊娠早期 着床前期：受精卵着床于子宫内膜前着床前期：受精卵着床于子宫内膜前 损害严重时，可造成极早期的流产损害严重时，可造成极早期的流产 损害轻微时，胚胎可继续发育且不一定会发生后遗问题损害轻微时，胚胎可继续发育且不一定会发生后遗问题 可短疗程服用少数治疗药物可短疗程服用少数治疗药物 妊娠早期：妊娠妊娠早期：妊娠3 3-121
9、2周周 各器官高度分化，迅速发育阶段，导致器官系统畸形的最敏各器官高度分化，迅速发育阶段，导致器官系统畸形的最敏感时期，用药应特别慎重感时期，用药应特别慎重 妊娠期用药注意 妊娠中晚期：妊娠妊娠中晚期：妊娠4 4个月至分娩期间个月至分娩期间 绝大多数器官已形成，致畸可能性减少绝大多数器官已形成，致畸可能性减少 尚未分化完全的器官系统（生殖系统、牙齿）仍有可能受尚未分化完全的器官系统（生殖系统、牙齿）仍有可能受损害损害 神经系统持续分化、发育，故影响一直存在神经系统持续分化、发育，故影响一直存在 某些药物对胎儿致畸的影响和其他损害，并不一定表现在某些药物对胎儿致畸的影响和其他损害，并不一定表现在
10、新生儿期新生儿期 妊娠期用药注意 分娩期分娩期 分娩镇痛：哌替啶，胎儿娩出前分娩镇痛：哌替啶，胎儿娩出前1 1-4h4h应用或于胎儿娩出潜伏期使用；应用或于胎儿娩出潜伏期使用；吗啡类阿片制剂明显抑制胎儿呼吸不宜采用吗啡类阿片制剂明显抑制胎儿呼吸不宜采用 麻醉：局麻或硬膜外阻滞麻醉为宜，用药量适当减少麻醉：局麻或硬膜外阻滞麻醉为宜，用药量适当减少1/31/3 引产和促分泌：缩宫素静滴，麦角不宜使用，垂体后叶素禁用于妊高引产和促分泌：缩宫素静滴，麦角不宜使用，垂体后叶素禁用于妊高症及合并高血压孕妇症及合并高血压孕妇 预防和治疗早产：硫酸镁、硝苯地平、沙丁胺醇等子宫收缩抑制剂及预防和治疗早产：硫酸镁
11、、硝苯地平、沙丁胺醇等子宫收缩抑制剂及吲哚美辛等前列腺素合成酶抑制剂吲哚美辛等前列腺素合成酶抑制剂 预防和控制癫痫：硫酸镁，但需注意腱反射情况预防和控制癫痫：硫酸镁，但需注意腱反射情况 女性妊娠期和哺乳期用药安全 妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点 妊娠期用药注意妊娠期用药注意 药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响 胎儿的药代动力学特点胎儿的药代动力学特点 药物对胎儿的损害药物对胎儿的损害 妊娠期常用药物妊娠期常用药物 胎儿宫内治疗胎儿宫内治疗 哺乳期临床合理用药哺乳期临床合理用药 药物对胎儿的影响 胎盘屏障：由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血胎盘屏障：由合体细胞、合体细胞基底膜、
12、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜（管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜（VSMVSM）膜的厚度与药物的转运呈负相关膜的厚度与药物的转运呈负相关 妊娠晚期妊娠晚期VSMVSM厚度厚度2um2um，妊娠早期，妊娠早期25um25um 绒毛面积为妊娠初期的绒毛面积为妊娠初期的1212倍，倍，1010 胎盘屏障 胎盘转运药物的方式 被动转运：氧气、二氧化碳、琥珀胆碱等被动转运：氧气、二氧化碳、琥珀胆碱等 载体转运：载体转运：主动转运：需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、主动转运：需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血铁等在胎儿血中浓度均高于
13、母血 易化扩散：不消耗能量、葡萄糖易化扩散：不消耗能量、葡萄糖 胞饮作用：蛋白质类、病毒及抗体等胞饮作用：蛋白质类、病毒及抗体等 膜孔转运：分子量小于膜孔转运：分子量小于100100的物质通过的物质通过 影响胎盘药物转运的因素 药物的脂溶性：脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环药物的脂溶性：脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环 药物分子的大小：分子量小（药物分子的大小：分子量小（250250-500500）的药物易通过胎盘）的药物易通过胎盘 药物的解离度：离子化程度低的经胎盘渗透较快药物的解离度：离子化程度低的经胎盘渗透较快 与蛋白的结合率：负相关与蛋白的结合率：负相关 胎盘血流量：分
14、娩时胎盘血循环受阻，药物转运减缓胎盘血流量：分娩时胎盘血循环受阻，药物转运减缓 胎盘对药物的代谢胎盘对药物的代谢 酶系统：催化酶系统：催化相和相和相反应，代谢能力较肝脏弱相反应，代谢能力较肝脏弱 女性妊娠期和哺乳期用药安全 妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点 妊娠期用药注意妊娠期用药注意 药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响 胎儿的药代动力学特点胎儿的药代动力学特点 药物对胎儿的损害药物对胎儿的损害 妊娠期常用药物妊娠期常用药物 胎儿宫内治疗胎儿宫内治疗 哺乳期临床合理用药哺乳期临床合理用药 胎儿的药代动力学特点 药物在胎儿体内的吸收药物在胎儿体内的吸收 羊水肠道循环羊水肠道循环 药物药物
15、胎盘屏胎盘屏障障 胎儿体胎儿体内内 羊水羊水 皮肤皮肤/吞咽吞咽 血液血液 尿尿 胎儿的药代动力学特点 胎儿药物的分布胎儿药物的分布 妊娠妊娠1212周前：周前：体液体液，水溶性药物，水溶性药物 脂肪脂肪，脂溶性药物，脂溶性药物 妊娠后期：细胞外液妊娠后期：细胞外液，脂肪含量增加，脂肪含量增加脂溶性药物脂溶性药物 肝、脑等器官比例大，血流量大，药物浓度较高。约有肝、脑等器官比例大，血流量大，药物浓度较高。约有60%60%80%80%脐静脉血经脐静脉血经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应肝脏首关效应 胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统胎儿
16、血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统 部分静脉血不经肝血窦，直接经静脉导管进入下腔静脉，到达右心房。注意部分静脉血不经肝血窦，直接经静脉导管进入下腔静脉，到达右心房。注意快速静脉给药时的影响。快速静脉给药时的影响。胎儿的药代动力学特点 胎儿药物代谢胎儿药物代谢 肝脏代谢：肝酶缺乏，胎儿血药浓度肝脏代谢：肝酶缺乏，胎儿血药浓度 母体（乙醚、母体（乙醚、巴比妥、镁盐、巴比妥、镁盐、VBVB、VCVC）肝外代谢：与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用肝外代谢：与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在较大，主要发生在胎盘胎盘和和肾上腺肾上腺。致畸作用：苯妥英钠经致畸作用：苯妥英钠经相代谢成对羟苯妥英钠，干相代谢成对羟苯妥英钠，干扰叶酸代谢，呈现致畸作用。扰叶酸代谢，呈现致畸作用。胎儿的药代动力学特点 胎儿药物的排泄胎儿药物的排泄 妊娠妊娠11111414周周胎肾排泄，但胎肾排泄，但GFRGFR低低排泄慢排泄慢羊水羊水吞咽再吸收。吞咽再吸收。最终排泄途径最终排泄途径:胎盘屏障胎盘屏障母体。母体。极性和水溶性的药物，较难通过胎盘屏障向母体转运：极性和水溶性的药物，较难通过胎盘屏障向
