1、 如何进行在国外如何进行在国外 注册的仿制药研发注册的仿制药研发 黎莉黎莉 20152015年年6 6月月 国外仿制药的审批要求国外仿制药的审批要求 与原研药含有相同的活性成分与原研药含有相同的活性成分(非活性成分可改变非活性成分可改变)剂型相同、规格相同、用法相同剂型相同、规格相同、用法相同 具有相同的适应症具有相同的适应症 具有生物等效性具有生物等效性（生物利用度提高等表述是不允许的，否则要重新确定剂量，（生物利用度提高等表述是不允许的，否则要重新确定剂量，要做临床试验并按要做临床试验并按NDA申报申报）批间质量稳定批间质量稳定 在在cGMP标准下生产标准下生产 稳定性符合要求（稳定性符合
2、要求（3批，批，6个月）个月）主要内容主要内容 第一部分：发展战略第一部分：发展战略 第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究 第三部分：处方研究第三部分：处方研究 第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册 第五部分：工艺验证第五部分：工艺验证 第六部分：批准前的第六部分：批准前的cGMP审计审计 第一部分：发展战略第一部分：发展战略 1、研发战略、研发战略 2、产品战略、产品战略 3、风险战略、风险战略 第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究 Step 1 文献检索文献检索 Step 2 查寻原料药查寻原料药 Step 3 评估原料药评估原料药 Step 4 采购原料药样品采购原料
3、药样品 Step 5 检测原料药样品检测原料药样品 Step 6 参比制剂的采购参比制剂的采购 Step 7 参比制剂的检测参比制剂的检测 Step 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测 （主要涉及文献、原料、参比制剂（主要涉及文献、原料、参比制剂）第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究 Step 1 -文献检索文献检索 1、专利评估、专利评估 橙皮书橙皮书(orange book guide)，FDA CDER，Website及及专利顾问专利顾问 2、市场调查、市场调查 IMS 年度报告年度报告 3、文献检索、文献检索 USP（&PF），），Pharm.Eur.，BP，PDR，Mart
4、indale，Merck Index，Florey，Vidal 4、在线检索、在线检索 电子资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，杂质，药电子资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）物动力学和药效学的文章及出版物）5、FDA CDER 生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究 Step 2 -查寻原料药查寻原料药 1、查寻可靠的原料药供应商，如：、查寻可靠的原料药供应商，如：ACIC 加拿大加拿大 ALLChem UK Ranbaxy 印度印度 Esteves，Moehs，Uqui
5、fa 西班牙西班牙 Biopharma，S.I.M，Midy 意大利意大利 Chemcaps，Dr.Reddys，Tricon 印度印度 Federa 布鲁塞尔布鲁塞尔 Hisun 浙江海正浙江海正 详细审核供应商目录及资料详细审核供应商目录及资料 2、潜在的供应商清单、潜在的供应商清单 索要样品，检验报告及检验标准索要样品，检验报告及检验标准 查询有无查询有无DMF 至少对两个供应商进行全面的评估。至少对两个供应商进行全面的评估。第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究 Step 3-评估原料药评估原料药 评估至少评估至少2-3家的原料药供应商：家的原料药供应商：是否符合药典要求是否符合药典
6、要求 杂质及稳定性杂质及稳定性 有无多晶型有无多晶型 物理性质，如：堆密度，颗粒度，热稳定性等物理性质，如：堆密度，颗粒度，热稳定性等 无专利侵犯的声明无专利侵犯的声明 QA对潜在原料药供应商的批准对潜在原料药供应商的批准 TSE（海绵状脑病）（海绵状脑病）/BSE（牛海绵状脑病）：动物来源的（牛海绵状脑病）：动物来源的原料药出具无疯牛病或口蹄疫的证明原料药出具无疯牛病或口蹄疫的证明 植物来源的要提供非濒危物种证明植物来源的要提供非濒危物种证明 第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究 Step 4-采购原料药样品采购原料药样品 至少从两家供应商购买原料药，为处至少从两家供应商购买原料药，为处
7、方前研究以及所有的检测项目提供足方前研究以及所有的检测项目提供足够的样品。够的样品。药典标准药典标准 药典论坛的讨论标准药典论坛的讨论标准 内部检测方法（由生产商提供）内部检测方法（由生产商提供）供应商检测方法及标准供应商检测方法及标准 根据公开发表的科学文献资料所建立的根据公开发表的科学文献资料所建立的方法。方法。第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究 Step 5-检测原料药样品检测原料药样品 第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究 Step 6-参比制剂的采购参比制剂的采购 在仿制药将要注册的国家和地区，至在仿制药将要注册的国家和地区，至少要购买少要购买3个不同批号。个不同批号。第二
8、部分：处方前研究第二部分：处方前研究 Step 7-参比制剂的检测参比制剂的检测 片剂片剂 1、基本观察、基本观察 应该对参比制剂的物理参数进行评估：应该对参比制剂的物理参数进行评估：药片的形状药片的形状 药片的颜色药片的颜色 不同规格不同颜色不同规格不同颜色 药片上的字母及刻痕（会影响溶出）药片上的字母及刻痕（会影响溶出）包装量包装量(小包装，中等包装和大包装小包装，中等包装和大包装)容器容器 盖封系统（玻璃，盖封系统（玻璃，HDPE，LDPE，塑，塑料，铝塑包装）料，铝塑包装）棉球和干燥剂棉球和干燥剂 第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究 Step 7-参比制剂的检测参比制剂的检测 片
9、剂片剂 2、参比制剂的检测、参比制剂的检测 物理检测物理检测 平均片重，片子直径，厚度，硬度，平均片重，片子直径，厚度，硬度，LOD，脆，脆碎度，崩解，碎度，崩解，溶出溶出 Reverse Engineering：推测主要辅料：推测主要辅料种类及比例种类及比例。第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究 Step 7-参比制剂的检测参比制剂的检测 胶囊胶囊 1 1、基本观察、基本观察 应该对参比制剂的物理参数进行评估：应该对参比制剂的物理参数进行评估：胶囊的种类（明胶胶囊或胶囊的种类（明胶胶囊或HPMCHPMC胶囊）胶囊）胶囊的颜色胶囊的颜色不同规格用不同的颜色不同规格用不同的颜色 胶囊上的字母
10、及符号胶囊上的字母及符号 包装量包装量 (小包装小包装,中等包装和大包装中等包装和大包装)容器容器盖封系统（玻璃，塑料，或铝塑包装）盖封系统（玻璃，塑料，或铝塑包装）第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究 Step 7-参比制剂的检测参比制剂的检测 胶囊胶囊 2.参比制剂的检测参比制剂的检测 平均装量，含量，有关物质，内容物水分，平均装量，含量，有关物质，内容物水分，粒度和晶型，溶出等粒度和晶型，溶出等 第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究 Step 7-参比制剂的检测参比制剂的检测 注射剂注射剂 1、基本观察、基本观察 物理参数评估：物理参数评估：性状和澄明度性状和澄明度 包装量包装量
11、(小包装，中等包装和大包装小包装，中等包装和大包装)容器容器 盖封系统（玻璃，盖封系统（玻璃，HDPE，HDPP，塑料）塑料）第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究 Step 7-参比制剂的检测参比制剂的检测 注射剂注射剂 2、参比制剂的检测、参比制剂的检测 SG pH值值 粘度粘度 重量、体积，确定有无重量、体积，确定有无Overfill 抑菌剂抑菌剂 不溶性微粒（悬浮颗粒）不溶性微粒（悬浮颗粒）粒度分布（混悬液和无菌粉）粒度分布（混悬液和无菌粉）堆密度（无菌粉）堆密度（无菌粉）水分（冻干制剂）水分（冻干制剂）含氧量测定（是否充氮或真空或空气）含氧量测定（是否充氮或真空或空气）第二部分：处
12、方前研究第二部分：处方前研究 Step 7 参比制剂的检测参比制剂的检测 生物等效性参数的评估生物等效性参数的评估 评估评估FDA CDER主页上列出的参比制剂生物主页上列出的参比制剂生物等效性的参数等效性的参数。溶出曲线溶出曲线 使用使用USP或或BP方法和方法和FDA方法或内部的检方法或内部的检测方法对测方法对12片（或胶囊）参比制剂进行溶出片（或胶囊）参比制剂进行溶出试验，试验，并绘制溶出曲线。并绘制溶出曲线。第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究 Step 8-大包装原料药的检测大包装原料药的检测 对第一批原料样品的检查：对第一批原料样品的检查：1、物理性质的评估：物理性质的评估：有
13、无多晶型（有无多晶型（DTA或或DSC法）法）B.E.T（比表面积）（比表面积）红外分析红外分析/X线衍射线衍射 粒度分布粒度分布 堆密度堆密度 显微形态显微形态 晶态晶态 溶解度（在溶解度（在25C，不同的不同的pH值下）值下）第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究 Step 8-大包装原料药的检测大包装原料药的检测 2、化学性质评估、化学性质评估 含量（含量（HPLC，UV和滴定法的比较）和滴定法的比较）破坏性试验破坏性试验 酸酸 碱碱 UV 加热加热 湿度湿度 氧化氧化 （重金属）（重金属）2、化学性质评估、化学性质评估 降解降解 杂质谱杂质谱 比旋度比旋度 手性纯度手性纯度 有机残渣
14、有机残渣 3、内部标准及分析方法的建立、内部标准及分析方法的建立 第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究 Step 8 Step 8-大包装原料药的检测大包装原料药的检测 第三部分：处方研究第三部分：处方研究 Step 9 选择合适的辅料选择合适的辅料 Step 10 选择合适的包材选择合适的包材 Step 11 优化生产工艺优化生产工艺 Step 12 分析方法的评估分析方法的评估 Step 13 购买大包装的原料药购买大包装的原料药（涉及辅料、包材、工艺、分析方法等）（涉及辅料、包材、工艺、分析方法等）第三部分：处方研究第三部分：处方研究 Step 9-选择合适的辅料选择合适的辅料 原辅
15、料的相容性：原辅料的相容性：使用使用DSC方法和热稳定性实验对拟使方法和热稳定性实验对拟使用的辅料进行评估。用的辅料进行评估。小试时可以使用国产辅料进行实验小试时可以使用国产辅料进行实验 第三部分：处方研究第三部分：处方研究 Step 10-选择合适的包材选择合适的包材 片剂和胶囊包材的选择包括：片剂和胶囊包材的选择包括：瓶装还是铝塑包装（美国常用瓶装，欧盟常用铝瓶装还是铝塑包装（美国常用瓶装，欧盟常用铝塑包装）塑包装）材质的组成材质的组成 生产商和供应商生产商和供应商 瓶盖的内衬和热封瓶盖的内衬和热封 棉球及干燥剂棉球及干燥剂 所有包材生产商的所有包材生产商的DMF编号编号 查看查看DMF文
16、件的授权书文件的授权书 Step 10-选择合适的包材选择合适的包材 注射剂包材的选择包括：注射剂包材的选择包括：材质的组成材质的组成 橡胶塞橡胶塞(是否硅化、是否镀膜，目前卤化丁基胶塞是否硅化、是否镀膜，目前卤化丁基胶塞较常用）较常用）玻璃瓶的生产商和供应商（砷盐含量，模制还是玻璃瓶的生产商和供应商（砷盐含量，模制还是管制瓶）管制瓶）铝盖铝盖 塑料瓶（塑料瓶（HDPE，相容性试验，相容性试验-渗出物渗出物Leachable、浸出物浸出物Extractable测定，对活性成分是否有吸附）测定，对活性成分是否有吸附）所有包材生产商的所有包材生产商的DMF编号编号 查看查看DMF文件的授权书文件的授权书 第三部分：处方研究第三部分：处方研究 Step 11-生产工艺的确定（片剂）生产工艺的确定（片剂）选择合适的生产工艺：选择合适的生产工艺：干法混合（粉末直接压片）干法混合（粉末直接压片）湿法制粒湿法制粒 干法制粒干法制粒 第三部分：处方研究第三部分：处方研究 Step 11-生产工艺的确定（片剂）生产工艺的确定（片剂）湿法制粒：湿法制粒：用水还是用非水溶剂用水还是用非水溶剂 高切混合或低切
