1、 几种不同的胸腺肽药物几种不同的胸腺肽药物 刘凯华 胸腺激素类免疫调节剂发展 -胸腺肽 胸腺肽最早是由雪兰诺公司从小牛胸腺提取的一种胸腺因子,1980年在意大利上市,尔后在欧美注册和临床。生产厂家已超过百余家，国家食品药品监督管理局（SFDA）已核准下发了389个注射剂生产批文，有8家企业生产口服制剂。胸腺肽的主要剂型有：冻干粉针剂、注射液、肠溶片、肠溶胶囊和胸腺肽氯化钠注射液5种。胸腺激素类免疫调节剂发展 -胸腺肽 但由于胸腺肽有效成分不明确、含量低、含致敏大分子蛋白，不符合WHO对免疫调节剂的五项标准（1、化学成分明确；2、易于降解；3、刺激适中；4、不致癌，致畸变；5、无累积毒性，无不良
2、反应及后继作用），因而疗效低、安全性差，不良反应尤其是严重过敏反应频繁发生，由此引发了国家药品不良反应监测中心对该类药品进行通报。胸腺激素类免疫调节剂发展 -胸腺五肽 在对胸腺素类药物的研制中，科学家通过化学合成的方法制造出了胸腺生成素，并在此基础上进一步开发了胸腺五肽。1985年，胸腺五肽在意大利以商品名“Timunox”上市。1997年，我国研发合成胸腺五肽，随后四川源基制药、北京双鹭药业、丹东医创药业等企业的产品也获准生产。截至2006年6月，SFDA已核准36家企业生产胸腺五肽原料药及其注射剂。胸腺五肽的主要剂型有：冻干粉针剂、注射液 胸腺激素类免疫调节剂发展 -胸腺肽1(T1)在上世
3、纪末，意大利赛生公司的产品“胸腺肽1”已进入我国市场，而且在国外也已在30多个国家获得批准上市。2002年底，SFDA批准成都地奥九泓、海南双成药业、海南中和药业生产原料药及注射剂。胸腺肽1(T1)的主要剂型有：粉针剂 胸腺类制剂的发展 普通胸腺肽 安全性大大提高 胸腺五肽 安全性和疗效都实现了质的飞跃 胸腺肽胸腺肽11 被被2010版药典收载：版药典收载：安全，有效，质量可控安全，有效，质量可控 胸腺肽胸腺肽11受到高度认可受到高度认可 被2010版中国药典收载 胸腺肽、胸腺五肽未被收入 进入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2009年版）胸腺肽、胸腺五肽、亮菌甲素、香菇多糖、免
4、疫核糖核酸等均未进入 进入中国国家处方集 收录于肿瘤项下 神经神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经调节神经-内分泌系统。内分泌系统。胸腺肽类激素种类及功能胸腺肽类激素种类及功能 名称及组分名称及组分 氨基酸数氨基酸数 主主 要要 功功 能能 (thymopoietin,(thymopoietin,TP)TP)胸腺生成素 TPTP I I 49*49*促进前促进前T T细胞合成抗细胞合成抗 原诱生原诱生T T细胞对丝
5、裂细胞对丝裂 原反应增强原反应增强（或不增强或不增强）TPTP IIII 4949 TPTP IIIIII 4949 TP VTP V 5*5*免疫活性免疫活性 胸 腺 素胸 腺 素(thymosi(thymosin n )2828 诱生诱生T T细胞，增强免疫功能细胞，增强免疫功能 4343 增高增高DNADNA合成酶、末端转移酶及合成酶、末端转移酶及TsTs细胞活力细胞活力 相对分子质量相对分子质量25002500 胸腺姆灵胸腺姆灵 9 9 诱生诱生T T细胞细胞，增强增强T T细胞功能细胞功能，降低末端转降低末端转 移酶移酶活性活性 胸腺体液胸腺体液因子因子 3131 促进胸腺细胞成熟为
6、促进胸腺细胞成熟为T T细胞细胞 胸腺血清胸腺血清因子因子 9 9 促进前促进前T T细胞产生绵羊红细胞受体（细胞产生绵羊红细胞受体（E E玫瑰花结受玫瑰花结受体）体）（一）（一）氨基酸的结构通式氨基酸的结构通式 天然氨基酸在结构上的共同特点为：(1).与羧基相邻的-碳原子上都有一个氨基，因而称为-氨基酸 (2).除甘氨酸外,其它所有氨基酸分子中的-碳原子都为不对称碳原子,所以：A.氨基酸都具有旋光性。B.每一种氨基酸都具有D-型和L-型两种立体异构体。目前已知的天然蛋白质中氨基酸都为L-型。氨基酸的氨基酸的构型和存在形式构型和存在形式 构型（用构型（用D、L表示）：表示）：-氨基酸通式氨基酸
7、通式 R-CH-COOHNH2除甘氨酸，天然除甘氨酸，天然-氨基酸都是有旋光的，而且都是氨基酸都是有旋光的，而且都是L L型的。型的。COOHNH2HRCOOHH2NHRCHOHOHCH3L型型-氨基酸氨基酸 D型型-氨基酸氨基酸 L-甘油醛甘油醛 NH2-CH-CHOOH甘甘氨氨酸酸NH2-CH-CHOOH甘甘氨氨酸酸NH-CH-CHOHO OH甘甘氨氨酸酸+-HOH 甘氨酰甘氨酸甘氨酰甘氨酸 肽键 NH2-CH-C-N-CH-COOHHHHONH2-CH-C-N-CH-COOHHHHO（二）肽：（二）肽：肽键是肽键是由一个氨基酸的由一个氨基酸的-羧基与另一个氨基羧基与另一个氨基酸的酸的-氨
8、基脱水缩氨基脱水缩合而形成的化学键合而形成的化学键。蛋白质的分子结构包括蛋白质的分子结构包括 一级结构一级结构(primary structure)二级结构二级结构(secondary structure)三级结构三级结构(tertiary structure)四级结构四级结构(quaternary structure)高级高级结构结构 蛋白质的一级结构指多肽链中氨基酸的排列蛋白质的一级结构指多肽链中氨基酸的排列顺序。顺序。一、蛋白质的一级结构一、蛋白质的一级结构(Primary structure）主要的化学键主要的化学键 肽键肽键，有些蛋白质还包括二硫键。，有些蛋白质还包括二硫键。15 2
9、0 25 28 Ala Asp Ala Ala Val Asp Thr Ser Ser Glu Thr Thr Lys Asp Leu Lys Lys Glu Val Val Glu Glu Ala Glu Asn Ile Lys Glu-OH Ac-胸腺肽胸腺肽11 化学合成的化学合成的2828个氨基酸组成的多肽个氨基酸组成的多肽,纯度纯度 99.8%99.8%正常人血清浓度为正常人血清浓度为400400-1000pg/ml1000pg/ml 10 5 二、蛋白质的二级结构二、蛋白质的二级结构 蛋白质分子中某一段肽链的局部空间蛋白质分子中某一段肽链的局部空间结构结构，即该段肽链主链骨架原子的
10、相对空即该段肽链主链骨架原子的相对空间位置间位置，并不涉及氨基酸残基侧链的构象并不涉及氨基酸残基侧链的构象。主要的化学键主要的化学键：氢键氢键 (二）主链构象的分子模型二）主链构象的分子模型 -螺旋螺旋 (-helix)-折叠折叠 (-pleated sheet)-转角转角 (-turn)无规卷曲无规卷曲 (random coil)1.1.-螺旋螺旋 左手和右手螺旋左手和右手螺旋 2.2.-折叠折叠 在-折叠中，-碳原子总是处于折叠的角上，氨基酸的R基团处于折叠的棱角上并与棱角垂直，两个氨基酸之间的轴心距为0.35nm.-折叠结构的氢键主要是由两条肽链之间形成的；也可以在同一肽链的不同部分之间
11、形成。几乎所有肽键都参与链内氢键的交联，氢键与链的长轴接近垂直。-折叠有两种类型。一种为平行式，即所有肽链的N-端都在同一边。另一种为反平行式，即相邻两条肽链的方向相反。3.-转角转角 -转角转角 在-转角部分，由四个氨基酸残基组成.四个形成转角的残基中，第三个一般均为甘氨酸残基弯曲处的第一个氨基酸残基的-C=O 和第四个残基的 N-H 之间形成氢键，形成一个不很稳定的环状结构。这类结构主要存在于球状蛋白分子中。超二级结构超二级结构 ；（三）超二级结构和结构域（三）超二级结构和结构域 三、蛋白质的三级结构三、蛋白质的三级结构 整条肽链中全部氨基酸残基的三维空间的排整条肽链中全部氨基酸残基的三维
12、空间的排布位置。布位置。四、蛋白质的四级结构四、蛋白质的四级结构 蛋白质分子中各亚基的空间排布及亚基接蛋白质分子中各亚基的空间排布及亚基接触部位的布局和相互作用，称为蛋白质的四级触部位的布局和相互作用，称为蛋白质的四级结构。结构。一级结构一级结构二级结构二级结构三级结构三级结构亚基亚基四级结构四级结构 总结：蛋白质分子从一级结构到高级结构总结：蛋白质分子从一级结构到高级结构 胸腺肽1与普通胸腺肽的比较 项目 有效成分 生产工艺 安全性 临床疗效 胸腺肽1 明确，含量1.6mg，纯度99%化学方法合成，属于化学药品 高，无毒性及不良反应，无需皮试 确切，已为多个临床试验证实 普通胸腺肽 不明确，
13、混合物，标示为总蛋白含量 直接从动物胸腺提取，属于生物制品 低，有可能出现过敏反应，一般建议用前皮试 因工艺原因，质量难以控制，疗效难以保证 注：胸腺肽实际有效成分就是胸腺肽注：胸腺肽实际有效成分就是胸腺肽1，但含量极低（不到0.6%）从工艺上说，普通胸腺肽以动物胸腺为原料，经过捣从工艺上说，普通胸腺肽以动物胸腺为原料，经过捣碎、提取、离心、过滤，分装。碎、提取、离心、过滤，分装。普通胸腺肽所标示的普通胸腺肽所标示的20mg20mg、50mg50mg等，实际上是总蛋白等，实际上是总蛋白含量。也就是含氮物质总量。在新的试行标准中，为含量。也就是含氮物质总量。在新的试行标准中，为提高质量，规定必须
14、含有一定比例的胸腺肽提高质量，规定必须含有一定比例的胸腺肽 1 1。这实际上从另一方面证明普通胸腺肽中实际真正起作这实际上从另一方面证明普通胸腺肽中实际真正起作用的是胸腺肽用的是胸腺肽 1 1，但可惜的是普通胸腺肽中胸腺肽，但可惜的是普通胸腺肽中胸腺肽 1 1的含量只有的含量只有0.6%0.6%左右。左右。胸腺肽1与胸腺五肽的比较 项目 分子结构 半衰期 给药方式 疗 效 胸腺肽1 28肽与内源性胸腺肽1结构完全一致 约2小时 1.6mg，sc，每周2次 大量随机对照临床试验证实 胸腺五肽 胸腺生成素（49肽）的微小片段 30秒 0.51mg/kg，sc或im，每周2次或隔日1次 缺少循证医学
15、证据支持 注：胸腺五肽给药方式和剂量国内外相差极大，缺少循证医学证据支持注：胸腺五肽给药方式和剂量国内外相差极大，缺少循证医学证据支持 胸腺肽胸腺肽 1 1与胸腺五肽最大的不同在于胸腺肽与胸腺五肽最大的不同在于胸腺肽 1 1是人是人体内源性物质，与体内的胸腺肽体内源性物质，与体内的胸腺肽 1 1结构和活性都完全结构和活性都完全一致，都是一致，都是2828肽。肽。而胸腺五肽却不是人体内源性物质，只是胸腺生成素而胸腺五肽却不是人体内源性物质，只是胸腺生成素IIII的一个片段，胸腺生成素的一个片段，胸腺生成素IIII是是4949肽，五肽却是只有肽，五肽却是只有5 5个氨基酸的寡肽，连蛋白质的个氨基酸
16、的寡肽，连蛋白质的3 3级结构都不具有，很难级结构都不具有，很难说其具有胸腺生成素说其具有胸腺生成素IIII的全部活性。可能正因为如此，的全部活性。可能正因为如此，五肽仅在中国和意大利被批准上市。五肽仅在中国和意大利被批准上市。15 20 25 28 Ala Asp Ala Ala Val Asp Thr Ser Ser Glu Thr Thr Lys Asp Leu Lys Lys Glu Val Val Glu Glu Ala Glu Asn Ile Lys Glu-OH Ac-ZADAXIN(ZADAXIN(胸腺肽胸腺肽1)1)注射液注射液 化学合成的化学合成的2828个氨基酸组成的多肽个氨基酸组成的多肽,纯度纯度 99.8%99.8%正常人血清浓度为正常人血清浓度为400400-1000pg/ml1000pg/ml 10 5 T1在活体外的免疫调节功能在活体外的免疫调节功能 细胞因子及受体方面细胞因子及受体方面 T细胞的增生及分化方面细胞的增生及分化方面 白介素白介素2（IL2）的浓度）的浓度 干扰素（干扰素（IFN ）的浓）的浓 度度 高亲和力高亲和力IL2受体的表达受体的表
