1、1 1 1 尿毒清颗粒在糖尿病肾病尿毒清颗粒在糖尿病肾病 领域应用领域应用 2 2 2 内内 容容 DNDN基本概况基本概况 尿毒清颗粒组方分析及现代药理研究尿毒清颗粒组方分析及现代药理研究 尿毒清颗粒最新研究进展尿毒清颗粒最新研究进展 尿毒清颗粒的临床应用尿毒清颗粒的临床应用 3 3 3 糖尿病肾病发病率糖尿病肾病发病率 国外占糖尿病的国外占糖尿病的2020，国内占糖尿病的国内占糖尿病的0 09 9一一3636。据统计，年龄在据统计，年龄在2020-4040岁的糖尿病患者，病史在岁的糖尿病患者，病史在1010年以内的年以内的患有糖尿病肾病的比例为患有糖尿病肾病的比例为3%3%；1010-20
2、20年糖尿病肾病的发生率年糖尿病肾病的发生率为为50%50%；2020年以上的糖尿病患者，几乎年以上的糖尿病患者，几乎100%100%并发肾脏微血管并发肾脏微血管病变；病变；型糖尿病患者，约型糖尿病患者，约半数半数以上死于糖尿病肾病，以上死于糖尿病肾病，型糖尿型糖尿病患者亦有部分死于糖尿病肾病。糖尿病患者一旦发生肾病患者亦有部分死于糖尿病肾病。糖尿病患者一旦发生肾脏损害，出现持续性蛋白尿，则病情往往不可逆转，患者脏损害，出现持续性蛋白尿，则病情往往不可逆转，患者最终最终发展至终末期肾功能衰竭、尿毒症。发展至终末期肾功能衰竭、尿毒症。从从蛋白尿蛋白尿的出现到死于尿毒症，间隔期为的出现到死于尿毒症
3、，间隔期为10101515年左右。年左右。糖尿病肾病已经成为糖尿病患者主要的死亡原因。糖尿病肾病已经成为糖尿病患者主要的死亡原因。4 4 4 糖尿病肾病与糖尿病肾病与CKD 荟萃分析显示随着尿蛋白的上升，病程的延长，GFR呈下降的趋势 NEPHROLOGY 2006;11,3641 4 0 5 10 15 20 25 years 0 50 100 150 GFR 20 200 1000 5000 5 5 5 高血糖高血糖 AGES生成生成 NADH/NAD+（还原型辅酶I/辅酶I)iNOS表达表达（早期）肾小球高滤过、高灌注肾小球高滤过、高灌注 TGF1 ECM合成合成 ECM降解降解 MC(
4、系膜细胞）系膜细胞）增殖增殖 肾小球肥大肾小球肥大 肾小球肥大、硬化肾小球肥大、硬化 DN（糖尿病肾病）（糖尿病肾病）葡萄糖 山梨醇 果糖 AR SDH 多元醇代谢通路激活多元醇代谢通路激活 DN发病机理示意图发病机理示意图 6 6 6 内内 容容 DNDN基本概况基本概况 尿毒清颗粒组方分析及现代药理研究尿毒清颗粒组方分析及现代药理研究 尿毒清颗粒最新研究进展尿毒清颗粒最新研究进展 尿毒清颗粒的临床应用尿毒清颗粒的临床应用 7 7 7 大黄 黄芪 臣药臣药 使药使药 佐药佐药 君药君药 桑白皮 苦参 党参 白术 茯苓 白芍 丹参 制何首乌 柴胡 半夏 川芎 菊花 尿毒清组方构成尿毒清组方构成
5、 8 8 8 尿毒清的药理作用尿毒清的药理作用-现代药理现代药理 大黄：大黄：1.促进代谢产物的排泄促进代谢产物的排泄，改善氮质血症改善氮质血症 2 2.抑制氧自由基抑制氧自由基，抑制中分子毒素抑制中分子毒素（如甲基胍如甲基胍、胍基琥珀胍基琥珀酸酸）的产生的产生 3 3.抑制肾小球代偿性肥大和肾小管高代谢状态抑制肾小球代偿性肥大和肾小管高代谢状态，改善肾血改善肾血流量流量 4 4.抑制肾小球系膜细胞增生和成纤维细胞增殖抑制肾小球系膜细胞增生和成纤维细胞增殖 5 5.纠正脂代谢紊乱纠正脂代谢紊乱 6 6.纠正钙纠正钙、磷代谢异常磷代谢异常 7 7.减少蛋白尿减少蛋白尿 8 8.抑制血管紧张素转换
6、酶抑制血管紧张素转换酶(ACE)(ACE)作用作用 9 9.大黄酸对肾小球硬化有明显防治作用大黄酸对肾小球硬化有明显防治作用 1010.对肾微循环的作用对肾微循环的作用 9 9 9 黄芪：黄芪：1.1.提高血浆白蛋白，促进肌肉蛋白及肝脏蛋白的合成，改善全提高血浆白蛋白，促进肌肉蛋白及肝脏蛋白的合成，改善全身营养状态身营养状态 2.2.减轻蛋白尿减轻蛋白尿 3.3.利尿作用：利尿作用：显著改善肾病时下丘脑精氨酸血管加压素和其依赖性通道水显著改善肾病时下丘脑精氨酸血管加压素和其依赖性通道水孔蛋白孔蛋白-2 2的变化的变化,提高肾小球滤过率提高肾小球滤过率,起到利尿消肿作用起到利尿消肿作用 4 4.
7、改善脂质代谢改善脂质代谢 5.5.减轻糖代谢紊乱减轻糖代谢紊乱,减少糖基化产物的形成减少糖基化产物的形成 6.6.降低血小板聚集性降低血小板聚集性,改善高凝状态改善高凝状态 7.7.抗氧自由基作用抗氧自由基作用 尿毒清的药理作用尿毒清的药理作用-现代药理现代药理 10 1010 8.8.对肾间质纤维化有多靶点抑制作用对肾间质纤维化有多靶点抑制作用：减少炎症细胞反应和减少炎症细胞反应和TGFTGF-1 1（转化生长因子（转化生长因子 1 1）表达分泌）表达分泌,随后可减少肾脏固有细胞转化、随后可减少肾脏固有细胞转化、分化及分化及型胶原、型胶原、型胶原、层粘连蛋白、纤维型胶原、层粘连蛋白、纤维连接
8、蛋白等细胞外基质成分沉积。故而减少了肾连接蛋白等细胞外基质成分沉积。故而减少了肾小球硬化和肾间质纤维化。小球硬化和肾间质纤维化。9.9.促进小管上皮细胞损伤修复促进小管上皮细胞损伤修复 10.10.免疫系统具有双向调节作用免疫系统具有双向调节作用,能使紊乱的免疫机能使紊乱的免疫机能恢复有序能恢复有序 11.11.增强造血系统功能，促进红、白细胞生成、发育增强造血系统功能，促进红、白细胞生成、发育和成熟和成熟 尿毒清的药理作用尿毒清的药理作用-现代药理现代药理 11 1111 丹参：丹参：1.1.提高血管舒缓素活性，促使提高血管舒缓素活性，促使PGEPGE2 2产生、分泌增加，扩张肾产生、分泌增
9、加，扩张肾血管，增加肾血流量和血管，增加肾血流量和GFRGFR，促进氮质代谢产物排泄，促进氮质代谢产物排泄 2.2.减少血管上皮细胞的损伤减少血管上皮细胞的损伤,有利于线粒体及绒毛等超微结有利于线粒体及绒毛等超微结构损伤的修复构损伤的修复 3.3.抑制血小板聚集抑制血小板聚集,激活纤溶酶系统激活纤溶酶系统 4.4.增强红细胞膜的机械强度增强红细胞膜的机械强度,减少红细胞的破坏减少红细胞的破坏 5.5.降血脂及抗动脉粥样硬化作用：降血脂及抗动脉粥样硬化作用：a.a.抑制细胞内源性胆固醇合成抑制细胞内源性胆固醇合成 b.b.抗脂蛋白氧化作用抗脂蛋白氧化作用 尿毒清的药理作用尿毒清的药理作用-现代药
10、理现代药理 12 1212 6.6.减轻肾脏的纤维化程度减轻肾脏的纤维化程度 丹参可能通过以下丹参可能通过以下多个途径直接或间接达到抗肾脏纤维化的效果多个途径直接或间接达到抗肾脏纤维化的效果:丹参可抑制系膜细胞分泌丹参可抑制系膜细胞分泌IL IL 6(6(白细胞介素白细胞介素-6)6)及及Col Col-(人人型胶原型胶原 ););丹参中的水溶性成分之一丹酚酸丹参中的水溶性成分之一丹酚酸A A可抑制成纤维细胞增殖、降低成纤可抑制成纤维细胞增殖、降低成纤维细胞内胶原合成率维细胞内胶原合成率 ;可降低肾脏可降低肾脏TGFTGF 1mRNA(1mRNA(转化生长因子转化生长因子-1 1信使核糖核酸）
11、和蛋白信使核糖核酸）和蛋白水平水平,下调下调 SMA(SMA(平滑肌肌动蛋白平滑肌肌动蛋白)的表达的表达,减少减少I I型胶原的沉积型胶原的沉积,延延缓肾间质纤维化的发生。缓肾间质纤维化的发生。抑制肾组织抑制肾组织ICAM ICAM 1(1(细胞间粘附分子细胞间粘附分子-1)1)的表达的表达 ;丹参素可增强纤溶酶活性丹参素可增强纤溶酶活性,降低降低PAIPAI的活性的活性,促使酶原型促使酶原型MMPsMMPs（基质金（基质金属蛋白酶）转变为活化属蛋白酶）转变为活化MMPsMMPs而发挥降解而发挥降解ECMECM的作用的作用 7.7.抗炎抗炎,增强机体免疫力增强机体免疫力 13 1313 川芎川
12、芎：1 1.抑制血小板激活抑制血小板激活、聚集和释放反应聚集和释放反应，阻断由此引起的阻断由此引起的肾损伤肾损伤 2 2.改善微循环改善微循环，改善肾组织缺血改善肾组织缺血、缺氧缺氧，减轻由此而致减轻由此而致代谢异常代谢异常，功能减退和结构变化功能减退和结构变化 3 3.抗氧化抗氧化，减轻肾小球脂质过氧化损伤减轻肾小球脂质过氧化损伤 4 4.抗纤维化抗纤维化，提高肾成纤维细胞分泌的提高肾成纤维细胞分泌的I I型胶原酶活性型胶原酶活性,抑制人成纤维细胞增殖及抑制人成纤维细胞增殖及I I型胶原的表达型胶原的表达，延缓肾小球硬延缓肾小球硬化进展化进展 5.5.调节花生四烯酸代谢产物的产生与释放调节花
13、生四烯酸代谢产物的产生与释放 6.6.钙离子拮抗作用，可减轻肾小球代偿性肥大，抑制系钙离子拮抗作用，可减轻肾小球代偿性肥大，抑制系膜细胞增殖和抗血小板聚集膜细胞增殖和抗血小板聚集 7.7.抗腹膜间皮细胞的损伤抗腹膜间皮细胞的损伤 尿毒清的药理作用尿毒清的药理作用-现代药理现代药理 14 1414 茯苓茯苓：1.1.利尿作用利尿作用：尿量增多，尿钠、尿钾排除量亦增加，与：尿量增多，尿钠、尿钾排除量亦增加，与影响影响肾小管对钠离子的重吸收有关；肾小管对钠离子的重吸收有关；2.2.有降血糖作用；有降血糖作用；3.3.能增强巨噬细胞吞噬功能，使脾脏抗体分泌细胞数明显增能增强巨噬细胞吞噬功能，使脾脏抗体
14、分泌细胞数明显增多，主要多，主要改善细胞免疫功能改善细胞免疫功能。15 1515 内内 容容 DNDN基本概况基本概况 尿毒清颗粒组方分析及现代药理研究尿毒清颗粒组方分析及现代药理研究 尿毒清颗粒最新研究进展尿毒清颗粒最新研究进展 尿毒清颗粒的临床应用尿毒清颗粒的临床应用 16 1616#*#*010203040controlmodelndq 0.6ndq 1.8ndq 5.4Amg 0.1dose g/kgumol/LsorbitolRBCsorbitolkidneyRBC sorbitol umol/L#*0510152025303540normdb/dbdb/db0.87db/db2.6
15、 db/db8.7db/dbamgSTZ-CFA(链脲佐菌素/完全弗氏佐剂)大鼠模型 db/db（纯合子）自发（纯合子）自发性小鼠模型性小鼠模型 尿毒清明显抑制模型动物红细胞与肾匀浆的醛糖还原酶尿毒清明显抑制模型动物红细胞与肾匀浆的醛糖还原酶,降低高糖诱发降低高糖诱发系膜细胞内山梨醇增加系膜细胞内山梨醇增加 多靶点多靶点-尿毒清治疗糖尿病肾病的药理实验成果尿毒清治疗糖尿病肾病的药理实验成果 2007未发表资料 17 1717 尿毒清明显降低模型动物血液尿毒清明显降低模型动物血液AGESAGES（糖基化终产物）（糖基化终产物）#*0100200300400500600AGEs Unormdb/d
16、bdb/db+0.87g/kgdb/db+2.6g/kgdb/db+7.8g/kgdb/db+amgAGEs uAGEs u#*0100200300400500control model NDQ0.6NDQ1.8NDQ5.4AMY0.1dose g/kgdose g/kgSTZ-CFA（链脲佐菌素/完全弗氏佐剂)大鼠模型大鼠模型 db/db(纯合子）纯合子）自发性小鼠模型自发性小鼠模型 多靶点多靶点-尿毒清治疗糖尿病肾病的药理实验成果尿毒清治疗糖尿病肾病的药理实验成果 18 1818 灌胃给尿毒清的大鼠血清明显抑制由灌胃给尿毒清的大鼠血清明显抑制由AGEsAGEs介入体外培养体系介入体外培养体系 引起的系膜细胞增殖引起的系膜细胞增殖 HEHE400400 A B C D E A control B AGEs C D E with NDQ serum 0.1%0.5%5%separately 多靶点多靶点-尿毒清治疗糖尿病肾病的药理实验成果尿毒清治疗糖尿病肾病的药理实验成果 19 1919 A negative B control C HG D E F with NDQ serum 0.
