1、彭延庆彭延庆 华东理工大学华东理工大学 药物化工研究所药物化工研究所 现代合成技术在农药现代合成技术在农药研发中的应用研发中的应用 国情：国情：人口对农业的压力人口对农业的压力 我国农药发展我国农药发展现状：现状：产量世界第一，用量世界第二产量世界第一，用量世界第二 农药大国农药大国 创制投入远低于跨国公司创制投入远低于跨国公司 不是农药强国不是农药强国 创制具有自主知识产权的农药新品种创制具有自主知识产权的农药新品种 理论结构设计理论结构设计 天然产物天然产物 代谢产物代谢产物 化合物库化合物库 先导化合物先导化合物 合成合成 结构改造和衍生结构改造和衍生 筛选筛选 高通量高通量 先导化合物
2、的开发先导化合物的开发 分子多样性的获得取决于现有经典合成反应效率的大幅度提高分子多样性的获得取决于现有经典合成反应效率的大幅度提高 （1）加快化学反应本身的速度）加快化学反应本身的速度（2）简化合成反应操作）简化合成反应操作（3）“规模效应”）“规模效应”商业化产品商业化产品 结构优化结构优化 制剂研究制剂研究 特特殊殊能能量量场场组组合合化化学学固固相相合合成成液液相相合合成成相相标标签签策策略略scavenger离离子子液液体体清清除除剂剂离离子子液液体体可可溶溶载载体体微微波波超超声声微微波波-超超声声复复合合场场Tools农药研发的“共性技术”农药研发的“共性技术”绿色高效的合成化学
3、：微波平行合成绿色高效的合成化学：微波平行合成 RCNRNNNH2NNH2H2NNHCNNHMW,130oC,10-15 min KOH,bmimPF612123456二氨基均三嗪合成：二氨基均三嗪合成：反应时间从反应时间从2-4小时缩短到小时缩短到10-15 min 产率：产率：70-87%微波平行合成仪微波平行合成仪 微波反应特点：微波反应特点：（1）微波加热直接作用于分子）微波加热直接作用于分子（2）能量利用率高）能量利用率高（3）无升温滞后）无升温滞后（4）选择性加热）选择性加热 印度德里大学印度德里大学Kidwai用微波合成一系列具有杀菌活性的先导化合物用微波合成一系列具有杀菌活性的
4、先导化合物 NNHMeMeNHNH2NNRRCHORNNHNMeMeORNMeN3NMeNHNHCOCH3MicrowaveNaNO2,HClMicrowaveAc2ONMeNNMeMeMicrowaveNMeNNRMicrowaveAc2ONMeNNNMicrowaveNNMeNCHORMicrowavePOCl3,DMFNMeXNHNOBrCH2COOEt(COOEt)2(X=O,CH2)Microwave绿色高效的合成化学：声化学绿色高效的合成化学：声化学 超声“化学开关”超声“化学开关”BrCH3CNCH3+)KCN,Al2O3HNO3C7H15OHC7H15ONO2C7H15OHO超
5、声与微波优势的有机结合：超声与微波优势的有机结合：超声对传质的强化和微波对传热的强化超声对传质的强化和微波对传热的强化 作用：强化质量和动量的传递作用：强化质量和动量的传递 特效：非均相反应；金属参与的有特效：非均相反应；金属参与的有 机化学反应（格氏反应）机化学反应（格氏反应）OArEtOMeNH2CNOOArNH2CNNNHMeN2H4.H2Omicrowaveultrasoundfresh surface绿色高效的合成化学：微波绿色高效的合成化学：微波-超声复合场技术超声复合场技术 微波微波-超声复合场装置超声复合场装置 吡喃并吡唑合成：吡喃并吡唑合成：常规条件下几乎不进行，常规条件下几
6、乎不进行，微波微波-超声复合场下仅需超声复合场下仅需1分钟分钟 表面不溶于水的钝化层表面不溶于水的钝化层 冲击波冲击波 05101520020406080100oil bathultrasoundmicrowaveCMUIConversion(%)Time(min)Ramp!绿色高效的合成化学：组合化学的兴起绿色高效的合成化学：组合化学的兴起 快速地搜索尽可能大的化学多样性空间快速地搜索尽可能大的化学多样性空间 （1）先导化合物的筛选）先导化合物的筛选（2）结构优化）结构优化（3）对构效关系的探讨）对构效关系的探讨 应用应用 Merrifield教授教授 固相合成原理固相合成原理 ABCBBA
7、BCABBBCCCC绿色高效的合成化学：固相合成绿色高效的合成化学：固相合成 加入过量的试剂和单体原料来促使反应进行完全加入过量的试剂和单体原料来促使反应进行完全 经过过滤分离技术来纯化中间体和产物经过过滤分离技术来纯化中间体和产物“茶叶袋”方法茶叶袋”方法 Tea-Bag Idea Traceless linker策略合成新烟碱农药类似物 Tetrahedron Lett.,1997,38,7291.丹麦Novo Nordisk公司 OCNOOCNONHSR1OCNONHNR1R3R2R1NCSCNNHNR1R3R2CNNHNCNNHNEtCNR2R3NHTFA环合切割策略合成 合成乙内酰脲
8、 Tetrahedron Lett.,1996,37,937.美国Lilly公司 ONHOR2R1ONNHR4OR2R1OR4N=C=OR3R3NNR3R4OOR1R2TFA相标签策略“应运而生”相标签策略“应运而生”聚合物载体的问题聚合物载体的问题 绿色高效的合成化学：相标签策略绿色高效的合成化学：相标签策略 氟碳标签技术氟碳标签技术 Tetrahedron,2003,59,4475.HNOOHNC4H9C4H9HNOOFC7F15SOSiMeCH2CH2C8F17Me不饱和内酯不饱和内酯 Baylis-Hillman反应反应 J.Comb.Chem.,2006,8,643.C8F17OOO
9、OOR1R1R1CHOFSPEC8F17OOOHR1OR1R2OC8F17OHFSPER2CHOPd(II)多项技术的综合：氟碳标签，微波合成，环合切割 Ugi四组分缩合，喹唑啉酮 Tetrahedron Lett.,2004,45,6757.NNOPhNHR4OR3NHNONHR4OR3PhOC8F17OONH2HNF-BocCOOHPhOR3CHOR4NCMW(20min)MW(25 min快速纯化快速纯化 水解再生水解再生 多次循环套用多次循环套用 用量：用量：8-10倍倍 1-1.5倍倍 高通量筛选的特殊方法高通量筛选的特殊方法 例：荧光法例：荧光法 Catalysis Process
10、 Intensification Separation Processes Energy Efficiency Solvent Replacement Safer Reactions&Reagents Use of Renewable Feedstocks Waste Minimisation Green Chemistry 绿色化学工程：基本理念绿色化学工程：基本理念 原子经济性原子经济性 E-因子：生产每千克产品所产生的废弃物的量因子：生产每千克产品所产生的废弃物的量 化工行业化工行业 产品规模产品规模(kg)废弃物废弃物/产品产品 石油精炼石油精炼 109-1011 0.1 大宗化学品大
11、宗化学品 107-109 1-5(个别小于个别小于1)精细化学品精细化学品 105-107 5-50(个别大于个别大于50)医药品医药品 104-106 25-100 NNHNHOOOOMeNH2NH2.H2OMeNH2+AE=16.1%两类高两类高AE（atom economy）反应）反应 溶剂的“绿化”溶剂的“绿化”苯（致癌物质苯（致癌物质）（1）常规替代溶剂）常规替代溶剂 如：乳酸乙酯，双丙酮醇如：乳酸乙酯，双丙酮醇 甲苯，环己烷甲苯，环己烷 己二烯二酸己二烯二酸！OHOOMeCOOEtOHMeCOOEt水是地球上自然丰度最高的“溶剂”，无毒水是地球上自然丰度最高的“溶剂”，无毒 降低成
12、本，操作简化，工艺安全，仿生降低成本，操作简化，工艺安全，仿生（2）非常规替代溶剂）非常规替代溶剂 如：水，离子液体，氟碳溶剂，超临界流体如：水，离子液体，氟碳溶剂，超临界流体 OOHCOOHCOOHOHOOCOHCOOH无溶剂有机合成：自身溶剂和固态反应无溶剂有机合成：自身溶剂和固态反应 Ball MillBiBrOHCHO高能球磨反应：高能球磨反应：Barbier反应反应 气气-固相反应：固相反应：重氮盐合成重氮盐合成(solid phase)NO2(gas phase)ON2+.NO2-OONH2O催化位点催化位点 试剂在沸石孔道试剂在沸石孔道中倾向于进攻甲基中倾向于进攻甲基的对位的对位
13、.主产物主产物 对位对位 CH3 试剂试剂 择形催化择形催化 绿色能源：太阳能有机合成绿色能源：太阳能有机合成 反应装置示意图反应装置示意图 OHOHROOHOHOORCOClAlCl3RCHOhv光光Fridel-Crafts反应反应 设计和使用更安全的化学品设计和使用更安全的化学品 水解破坏表面活性剂水解破坏表面活性剂 酯型酯型 缩酮型缩酮型 NRNORO+OOCOONaROC12H25NNSO3Na光破坏表面活性剂光破坏表面活性剂 绿色的表面活性剂绿色的表面活性剂 微生物习惯直链，不习惯支链微生物习惯直链，不习惯支链 展望展望 新的有机合成方法不断涌现，需要扬长避短地加以利用。新的有机合成方法不断涌现，需要扬长避短地加以利用。农药研发和生产的洁净化农药研发和生产的洁净化-绿色农药的绿色合成和纯化。绿色农药的绿色合成和纯化。感谢大会组委会感谢大会组委会 感谢国家感谢国家973计划和自然科学基金的支持计划和自然科学基金的支持 谢谢 谢谢
