1、华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症 定义定义 华氏巨球蛋白血症是一种源于能分化为华氏巨球蛋白血症是一种源于能分化为成熟浆细胞的成熟浆细胞的B淋巴细胞的恶性增生性疾淋巴细胞的恶性增生性疾病，有其独特的临床病理特点，主要表病，有其独特的临床病理特点，主要表现为骨髓中有浆细胞样淋巴细胞浸润，现为骨髓中有浆细胞样淋巴细胞浸润，并合成单克隆并合成单克隆lgM。巨球蛋白血症有原发和继发之分。巨球蛋白血症有原发和继发之分。原发性巨球蛋白血症有遗传倾向，其是否与环原发性巨球蛋白血症有遗传倾向，其是否与环境因素有关还不肯定。感染、自身免疫病或特境因素有关还不肯定。感染、自身免疫病或特殊职业性暴露所引起的慢性抗原刺
2、激与原发性殊职业性暴露所引起的慢性抗原刺激与原发性巨球蛋白血症没有明确的联系，与病毒感染是巨球蛋白血症没有明确的联系，与病毒感染是否有关还有待确定。常见症状有乏力、虚弱、否有关还有待确定。常见症状有乏力、虚弱、体重减轻、发作性出血及高粘滞综合症。体重减轻、发作性出血及高粘滞综合症。原发性巨球蛋白血症的临床表现特征是老年发原发性巨球蛋白血症的临床表现特征是老年发病、贫血、出血倾向及高黏滞综合征。血中出病、贫血、出血倾向及高黏滞综合征。血中出现大量单克隆现大量单克隆lgM和骨髓中有淋巴样浆细胞浸和骨髓中有淋巴样浆细胞浸润。本病呈慢性过程，无临床症状时不宜化疗，润。本病呈慢性过程，无临床症状时不宜化
3、疗，对进展性疾病采用化疗。对进展性疾病采用化疗。原发性巨球蛋白血症又称巨球蛋白血症。系分原发性巨球蛋白血症又称巨球蛋白血症。系分泌大量单克隆泌大量单克隆IgM（巨球蛋白）的浆细胞样淋（巨球蛋白）的浆细胞样淋巴细胞恶性增生性疾病，常累及巴细胞恶性增生性疾病，常累及B细胞发生的细胞发生的部位包括骨髓、淋巴结和脾脏。主要临床表现部位包括骨髓、淋巴结和脾脏。主要临床表现为巨球蛋白所致的高粘滞血症。本病病因不明。为巨球蛋白所致的高粘滞血症。本病病因不明。多发于多发于50岁以上，男性约占岁以上，男性约占2/3。继发于其它疾病的单克隆或多克隆继发于其它疾病的单克隆或多克隆lgM增多称之为继发性增多称之为继发
4、性巨球蛋白血症。是指在其他类型淋巴瘤中伴发的巨球蛋白血症。是指在其他类型淋巴瘤中伴发的lgM升高，升高，如如 伴发lgM升高 粘膜相关 淋巴瘤 滤泡淋巴瘤 CLL/SLL 套细胞淋巴瘤 边缘带淋巴瘤 弥漫大B 细胞淋巴瘤 流行病学流行病学 较为罕见的惰性淋巴系统恶性肿瘤较为罕见的惰性淋巴系统恶性肿瘤;占血液系统恶性肿瘤的占血液系统恶性肿瘤的1%-2%发病年龄发病年龄23-92岁，其中位发病年龄为岁，其中位发病年龄为63-68岁，男性多于女性，有症状患者中位岁，男性多于女性，有症状患者中位生存时间为生存时间为5-6年。年。发病原因 遗传 巨球蛋白血症约占所有血液系统肿瘤的巨球蛋白血症约占所有血液
5、系统肿瘤的2%，为少见病。高加索人发病率较高，而非洲后裔为少见病。高加索人发病率较高，而非洲后裔只占所有巨球蛋白血症病人的只占所有巨球蛋白血症病人的5%。有大量关。有大量关于家族性疾病的报道，包括巨球蛋白血症及其于家族性疾病的报道，包括巨球蛋白血症及其他他B淋巴细胞增生性疾病的多代系群发现象，淋巴细胞增生性疾病的多代系群发现象，由此可见遗传因素很重要。由此可见遗传因素很重要。环境因素 研究观察研究观察181个巨球蛋白血症病人，其一级家属中约个巨球蛋白血症病人，其一级家属中约20%患巨球蛋白血症或其他患巨球蛋白血症或其他B细胞性疾病，而健康亲属细胞性疾病，而健康亲属中也易患其他免疫性疾病，有低丙
6、种球蛋白血症，高中也易患其他免疫性疾病，有低丙种球蛋白血症，高丙种球蛋白血症（尤其是多克隆丙种球蛋白血症（尤其是多克隆lgM），产生自身抗），产生自身抗体（尤其是针对甲状腺的），活性体（尤其是针对甲状腺的），活性B细胞增多。是否与细胞增多。是否与环境因素有关还不肯定。环境因素有关还不肯定。感染 已确定已确定HCV与与WM血症之间无关联性。血症之间无关联性。自身免疫病或特殊职业性暴露所引起的慢性抗自身免疫病或特殊职业性暴露所引起的慢性抗刺激与巨球蛋白血症没有明确的联系；刺激与巨球蛋白血症没有明确的联系；与病毒感染是否有关还有待确定；与病毒感染是否有关还有待确定；而而HHV-8与巨球蛋白相互关联的
7、证据仍有争论。与巨球蛋白相互关联的证据仍有争论。发病机制 遗传学的多项研究虽病例数有限，但也证明了巨球蛋白血症病人多存在染色体数目或结构异常。常见的数目异常的有17、18、19、20、21、22、X及Y染色体缺失，另外3、4、12号染色体数目的增加也有报导。40-90%巨球蛋白血症病人存在6q21-22缺失，尤其有家族史的病人出现率相对更高。该区域可能包含了几种抑癌基因，其中BLIMP-1是涉及淋巴浆细胞分化的一种主要的调节基因。而巨球蛋白血症并不存在而巨球蛋白血症并不存在lgH开关基因的重组，开关基因的重组，该发现可用于鉴别巨球蛋白血症和以该发现可用于鉴别巨球蛋白血症和以lgH开关开关重组为
8、主要特征的重组为主要特征的lgM骨髓瘤。骨髓瘤。巨球蛋白血症骨髓克隆性巨球蛋白血症骨髓克隆性B细胞是一种从表面细胞是一种从表面含有大量免疫球蛋白灶沉积的小淋巴细胞到淋含有大量免疫球蛋白灶沉积的小淋巴细胞到淋巴浆细胞，再到胞浆内含有免疫球蛋白的成熟巴浆细胞，再到胞浆内含有免疫球蛋白的成熟浆细胞的克隆内部分化而来。浆细胞的克隆内部分化而来。临床表现临床表现 男性略多于女性，平均年龄男性略多于女性，平均年龄63岁。岁。常见症状有乏力，虚弱，体重减轻，发常见症状有乏力，虚弱，体重减轻，发作性出血及高粘滞综合症。作性出血及高粘滞综合症。体格检查可发现淋巴结肿大，肝脾肿大，体格检查可发现淋巴结肿大，肝脾肿
9、大，紫癜及粘膜出血，周围感觉神经病变，紫癜及粘膜出血，周围感觉神经病变，雷诺现象。雷诺现象。贫血是最常见的临床表现，贫血是最常见的临床表现，80%患者在诊断时患者在诊断时已有贫血。引起贫血的原因是多方面的，包括已有贫血。引起贫血的原因是多方面的，包括造血功能抑制、红细胞破坏加速、失血等。造血功能抑制、红细胞破坏加速、失血等。出血多表现为鼻、口腔黏膜出血、皮肤紫癜、出血多表现为鼻、口腔黏膜出血、皮肤紫癜、晚期可发生内脏或脑出血。出血是由于单克隆晚期可发生内脏或脑出血。出血是由于单克隆lgM与多种凝血因子形成复合体或覆盖血小板与多种凝血因子形成复合体或覆盖血小板表面，影响凝血因子和血小板的功能。表
10、面，影响凝血因子和血小板的功能。临床表现临床表现 临床表现临床表现 高黏滞综合症是当血清粘滞度高于高黏滞综合症是当血清粘滞度高于4倍正常水倍正常水平时才出现。常见症状有头痛，视力损害，精平时才出现。常见症状有头痛，视力损害，精神状态异常如意识模糊或痴呆，意识改变可发神状态异常如意识模糊或痴呆，意识改变可发展至昏迷，共济失调或眼震。充血性心力衰竭。展至昏迷，共济失调或眼震。充血性心力衰竭。眼底镜检查视网膜静脉腊肠样改变，视网膜出眼底镜检查视网膜静脉腊肠样改变，视网膜出血和视乳头水肿。血和视乳头水肿。神经系统改变可有周围神经病，又可有局限性神经系统改变可有周围神经病，又可有局限性中枢神经系统损害。
11、以周围神经病最为常见，中枢神经系统损害。以周围神经病最为常见，四肢感觉和运动障碍呈对称性，感觉障碍常重四肢感觉和运动障碍呈对称性，感觉障碍常重于运动障碍，下肢症状常首先出现，且常重于于运动障碍，下肢症状常首先出现，且常重于上肢。上肢。本病的肾功能不全发生率显著低于多发性骨髓本病的肾功能不全发生率显著低于多发性骨髓瘤，本瘤，本-周蛋白尿也较少见。淀粉样变性见于周蛋白尿也较少见。淀粉样变性见于部分患者。部分患者。临床表现临床表现 实验室检查实验室检查 实验室发现血清实验室发现血清lgM升高（常升高（常30g/L)，75%病病例单克隆例单克隆lgM有有轻链，血清中其他免疫球蛋白轻链，血清中其他免疫球
12、蛋白正常或减少，大多数患者血清粘滞度升高，但正常或减少，大多数患者血清粘滞度升高，但仅仅20%有高粘滞综合症，有高粘滞综合症，80%患者确诊时有正患者确诊时有正常细胞正常色素性贫血，大多数患者确诊时白常细胞正常色素性贫血，大多数患者确诊时白细胞及血小板计数无明显减少。细胞及血小板计数无明显减少。实验室检查实验室检查 肿瘤性肿瘤性B细胞为单克隆性且表达细胞为单克隆性且表达B细胞表面抗原细胞表面抗原（如（如CD19,CD20,CD24），肿瘤性），肿瘤性B细胞也常细胞也常表达表达CD5,CD10(CALLA),CD11b,CD9。骨髓活。骨髓活检常见：淋巴细胞，浆细胞样淋巴细胞或浆细检常见：淋巴细
13、胞，浆细胞样淋巴细胞或浆细胞浸润。凝血酶时间延长，凝血酶原时间及活胞浸润。凝血酶时间延长，凝血酶原时间及活化的部分凝血活酶时间可延长。虽然本周蛋白化的部分凝血活酶时间可延长。虽然本周蛋白尿常见，但仅有尿常见，但仅有3%的病人超过的病人超过1g/24h,意义不意义不大。约大。约60%巨球蛋白血症的病人巨球蛋白血症的病人2-微球蛋白微球蛋白升高（升高（3mg/l）。）。诊断依据诊断依据 IgM单克隆免疫球蛋白血症单克隆免疫球蛋白血症 淋巴样浆细胞浸润骨髓的组织学证据。淋巴样浆细胞浸润骨髓的组织学证据。细胞免疫表型（流式细胞检测或免疫组化）：细胞免疫表型（流式细胞检测或免疫组化）：sIgM+CD19
14、+CD20+CD22+CD79+.高达高达20%的病例可能会表达的病例可能会表达CD5、CD10、CD23.细胞遗传学：高达一半的患者包括细胞遗传学：高达一半的患者包括6q21-25缺失在内的缺失在内的6q缺失，但不推荐做常规的染色体检查缺失，但不推荐做常规的染色体检查。需提出，IgM并不是诊断的唯一标准，所有B细胞疾病患者均可以有IgM升高。鉴别诊断鉴别诊断 主要是与主要是与lgM多发性骨髓瘤鉴别，巨球蛋白血症主要多发性骨髓瘤鉴别，巨球蛋白血症主要是淋巴细胞或浆样淋巴细胞，而是淋巴细胞或浆样淋巴细胞，而lgM多发性骨髓瘤是多发性骨髓瘤是浆细胞，可见到骨髓瘤细胞（原始浆细胞、幼稚浆细浆细胞，可
15、见到骨髓瘤细胞（原始浆细胞、幼稚浆细胞、异型浆细胞）。胞、异型浆细胞）。MM主要表达浆细胞的标志主要表达浆细胞的标志CD38+CD138+,而而lgM MM主要表达主要表达CD19+CD20+CD22+。多发性溶骨性病。多发性溶骨性病变常见于变常见于MM,而巨球蛋白血症一般无溶骨性病变。而巨球蛋白血症一般无溶骨性病变。高钙血症、肾功能不全多见于高钙血症、肾功能不全多见于MM而少见于巨球蛋白而少见于巨球蛋白血症血症,随着细胞生物学及分子生物学的进展，通过随着细胞生物学及分子生物学的进展，通过G带带及及FISH检测分析检测分析MM常有常有t（4,14)，（，（11,14）(14,16)，13q-等
16、染色体异常，而巨球蛋白血症较少有染色体异等染色体异常，而巨球蛋白血症较少有染色体异常。常。治疗指征治疗指征 患者需要考虑给予治疗的情况：患者需要考虑给予治疗的情况：疾病引起的出现血细胞减少（疾病引起的出现血细胞减少（Hb低于低于100g/L，PLT小于小于100 x 109/L 巨块型淋巴结肿大和脏器肿大巨块型淋巴结肿大和脏器肿大 有症状的高粘滞血症有症状的高粘滞血症 疾病所致中重度或进行性加重的周围神经病变疾病所致中重度或进行性加重的周围神经病变 有症状的淀粉样变性有症状的淀粉样变性 冷球蛋白血症冷球蛋白血症 冷凝集素综合征。冷凝集素综合征。无症状的患者只需给予密切观察随访无症状的患者只需给予密切观察随访。治疗原则 1.降低高粘滞血症，包括血浆置换术。2.化疗。3.对症治疗、支持治疗。4.严重贫血者可输血和人体白蛋白。治疗治疗 巨球蛋白血症第二次国际专题研讨会把烷化剂巨球蛋白血症第二次国际专题研讨会把烷化剂（如苯丁酸氮芥），核苷类似物及单克隆抗体（如苯丁酸氮芥），核苷类似物及单克隆抗体美罗华作为巨球蛋白血症初治的理想选择。美罗华作为巨球蛋白血症初治的理想选择。特别强调在选择一线治疗时
