1、急性白血病诊治进展急性白血病诊治进展 第一节第一节 概述概述 定义：定义：是由于造血祖细胞在增殖发育过程中发生了一系列基因的改变，从而使得造血祖细胞增殖失去调控和分化停滞，使得大量的原始造血细胞积聚在骨髓和外周血中，这些细胞对正常造血细胞的生长具有抑制作用，并逐渐取代正常的造血组织结构。临床表现：临床表现：（一）正常血细胞减少症状 1.感染 2.出血：多发性 3.贫血：进行性（二）白血病细胞增多症状 1.淋巴结和肝脾肿大 2.骨骼和关节：胸骨下段压痛 3.眼部：粒细胞肉瘤（绿色瘤）4.口腔和皮肤：牙龈增生、肿胀 5.中枢神经系统 6.睾丸 AL的诊断标准：的诊断标准：除临床症状、体征与血象外，
2、骨髓形态学分类目前仍是诊断急性白血病的主要依据，尤其是原始细胞（包括原粒、原单核及原淋巴细胞）的百分比。骨髓穿刺 原、幼红细胞50ANC 原、幼红细胞50ANC 原始细胞20 NEC 原始细胞20 NEC AML-M6 MDS ALL,M0-M5,M7 原始细胞20 ANC 原始细胞20 ANC ANC：全部骨髓有核细胞；NEC：非红系骨髓有核细胞 骨髓增生活跃以上 骨髓增生减低或重度减低 骨髓活检 第二节第二节 发病机制发病机制 病因包括放射、化学、病毒、遗传学因素等 白血病干细胞：白血病干细胞：被认为是白血病发生、发展及治疗后复发的根源，具有其特异的性状特征，以及自我更新、增殖和分化等能力
3、，目前已报道的表型标志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素样分子1（CLL-1）等 基因组异常在白血病发病中起关键作基因组异常在白血病发病中起关键作用：用：在急性白血病中约50%以上的患者可发现特征性的非随机染色体易位 目前认为有两类基因突变在白血病的发病机制中起重要作用：第一类突变累及酪氨酸激酶，如FLT3突变、C-KIT突变及CML中的BCR-ABL融合基因 ：第二类突变累及造血调控相关转录因子，如APL中的PML/RAR融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBP突变 “多次打击”学说多次打击”学说（阶梯式发病机制）对小鼠模型的研究提示，上述两类基因突变单独发生时可分
4、别引起CML样或骨髓增生异常综合症样（MDS-like）的造血异常，两者合并作用方可导致白血病的发生：在CML中，GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用导致CML”急变“在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突变可能是在AML1-ETO基础上的再次遗传学异常 在TEL-AML1相关的儿童急性淋巴细胞白血病由正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。总之，遗传学的不稳定性、药物和化学物质以及环境因素等都可以成为白血病的发病因素。造血祖细胞通过多个步骤获得对致白血病因子的敏感性，白血病的发生是一个多步骤的过程 第三节第三节 WHO分型分型 急性髓系白血病急性髓系白血病(AML)(AML)分类分
5、类 伴有重现性遗传学异常AML：AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO)AML 伴有骨髓异常嗜酸粒细胞和inv(16)(p13q22)或 t(16;16)(p13;q22),(CBF/MYHII)APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及其变异型 AML伴有11q23(MLL)异常 伴有多系发育异常AML 继发于MDS或 MDS/MPD 无先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2个或2个以上系别中发育异常的细胞至少占该系的50%治疗相关性AML和MDS 烷化剂相关型 拓扑异构酶2抑制剂相关型（某些可为淋巴细胞型）其他 不另作分类的AML（FAB分类
6、）微分化AML(M0)；无成熟迹象AML(M1)；有成熟迹象AML(M2)；急性粒单核细胞白血病(M4)；急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病(M5a/M5b)；急性红白血病（红系/粒单系和纯红系白血病）(M6a/M6b)；急性巨核细胞白血病(M7)；急性嗜碱粒细胞白血病(ABL)；急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化；粒细胞肉瘤；非单一系别急性白血病 急性淋巴细胞性白血病急性淋巴细胞性白血病 前体-B急性淋巴细胞白血病/原始淋巴细胞淋巴瘤（前体B-ALL/B-LBL）：细胞形态学如L1或L2，免疫表型为B系，CD19、CD22、CD79a、CD10阳性，TdT。占ALL中的80-85。前体T-ALL
7、/T-LBL：细胞形态学如L1或L2，免疫表型为T系，CD3、CD7、CD4、CD8阳性，TdT亦可。占ALL中的15-20。（WHO将L3型归入成熟B细胞肿瘤中）WHOWHO分类的特点和与分类的特点和与FABFAB分类的区别：分类的区别：WHO 分类综合白血病生物学(形态学、免疫表型和遗传学)和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种；WHO 分类中诊断AML 的血或骨髓原始细胞下限从30降为20，并取消FAB分类中的MDS-RAEBt，将其划入“伴有多系病态造血的AML”；当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)(q22;q22
8、)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)时，即使原始细胞20，也应诊断为AML；由于MDS演化的或有类似于MDS特点的AML与原发、无明显骨髓增生异常特点的AML有明显不同的生物学和临床特征，因此将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS分别单独划分为WHO-AML分类的一个独立亚类；骨髓中幼稚淋巴细胞25%时诊断采用急性淋巴细胞白血病这一名称；幼稚淋巴细胞25%称为原始淋巴细胞淋巴瘤；FAB分型中的L3与Burkitt淋巴瘤的白血病期相对应，直接诊断Burkitt淋巴瘤/白血病。第四节第四节 AML的治疗进展
9、的治疗进展 RISK STATUS CYTOGENETICS MOLECULAR ABNORMALITIES Better-risk t(8;21);inv(16);t（16;16）;t(15;17)Normal cytogenetics with isolated NPM1 mutation Intermediate-risk Normal;+8 only;t(9;11)only;Other abnormalities not listed with better-risk and poor risk cytogenetics and molecular mutatioons C-KIT i
10、n patients with t(8;21)or inv(16)Poor-risk Complex(3 abnormalities);-5;-7;5q-7q-;Inv(3);t(3;3);t(6;9);t(9;22);Abnormalities of 11q23,excluding t(9;11)Normal cytogenetics with isolated FLT3-ITD mutations 一、危险分层 CR率率 低危低危8090%，高危，高危4060%5年年DFS 低危低危5070%，高危，高危1020%诱导期死亡率诱导期死亡率 1020%，随年龄增长而增长，随年龄增长而增长 C
11、R患者复发率患者复发率 5080%初治难治率初治难治率 1020%难治复发者难治复发者OS率率 10%二、目前AML的治疗水平 三、AML诱导治疗(60岁)蒽环类(DNR、Ida为主)联合AraC仍是一线方案 用法：DNR45mg/m2 3天 (Ida 1012mg/m2 3天)AraC 100200mg/m2,连续静输 7天 报道CR率60 85 说明：50岁患者的一疗程CR率、CR期，IA 方案优于DA方案；方案中还可加用VP16、6TG等，但CR率无明显提高。Ida的生物活性比DNR高，血浆半衰期长，可透过血脑屏障，且不诱导细胞P-gp表达，心脏毒性低。Wiernik 等以多中心研究结果
12、证明对50 岁患者，Ida联合AraC(IA)比DA方案总CR率(70比59)和1疗程CR率都更高，对白细胞增高(50109/L)的患者疗效较好，因耐药导致治疗失败的病例较少，DFS和整体生存(OS)时间(12.9个月比8.7个月)也更长；但IA方案的暂时性肝损害较多见，骨髓抑制期通常比DA方案更长，合并感染的机会也将更多。Ida的优势的优势 大剂量大剂量AraC诱导治疗诱导治疗 研究者 例数 CR率 SD组 HD组 远期疗效 SD组 HD组 ALSG 301 74 71 MRD 12月 45月 SWOG 723 58 55 4年EFS 24 34 注：注：ALSG:SD 100mg/m2/d
13、 d1-7 HD 3g/m2/12h d1、3、5、7 SWOG：SD 200mg/m2/d d1-7 HD 2g/m2/12h d1-6 成人成人AML诱导治疗诱导治疗 CR率与细胞遗传学改变的关系率与细胞遗传学改变的关系 低危低危 中危中危 高危高危 研究组 n CR%n CR%n CR%MRC 289 90 853 84 130 57 SWOG 121 84 278 76 184 55 GOELAM 48 87 226 76 36 58 CALOB 177 88 800 67 147 32 四、AML的缓解后治疗 现在认为影响AML患者预后的主要因素包括:年龄;白细胞数;是否继发于MDS
14、,是否治疗相关的AML;细胞遗传学异常的类型。因此因此,当前的治疗方向当前的治疗方向,应当是结合诱导治疗应当是结合诱导治疗方案，针对不同患者方案，针对不同患者,采取采取个体化的治疗个体化的治疗。标准剂量标准剂量AraCAraC诱导治疗后诱导治疗后 HDHD-AraCAraC诱导治疗后诱导治疗后 诱导缓解后诱导缓解后 1994年以来，多疗程（3 4）HDAC 成为60 岁以下、具有良好或中危细胞遗传学患者的标准巩固治疗。C A L G B 的一项临床试验为此提供了依据。试验比较了Ara-C 三个剂量组100mg/m2、400mg/m2和3g/m2的长期无病生存率，接受3g/m2Ara-C治疗者4
15、年DFS为44%（未按细胞遗传学分组），治疗相关死亡率为5%，严重神经毒性发生率为12%。其后进行的分析显示，应用HDAC巩固治疗的患者，其DFS在细胞遗传学良好（Good-Risk，低危）、中等（Intermediate-Risk，中危）和不良（Poor-Risk，高危）组分别为60%、30%和12%，与S W O G 的试验结果相近。目前就细胞遗传学良好患者缓解后治疗的优选方案上尚未达成一致。对于该组患者，多疗程高剂量的巩固治疗或一疗程HDAC巩固治疗后行Auto-HSCT 均可得到良好的生存率（5 0%6 5%）。一些因素如年龄、合并症和初诊时的疾病特征包括高白细胞计数（50 000/l
16、)、达到缓解的诱导化疗疗程数等在巩固治疗的决策中均起重要作用，同样也需考虑生育能力和挽救治疗的问题。需两个疗程化疗才达到缓解的患者是复发的极高危人群，应考虑进入临床试验，如可能亦可将Allo-HSCT作为首选的巩固治疗。对于细胞遗传学中危患者，选择同胞或自体干细胞移植是适合的，A M L 小组成员在这一点上达成一致。在EORTC/GIMEMA试验中，核型正常的患者Allo和Auto HSCT的4年DFS分别为48.5%和4 5%。也可选择临床试验或HDAC 进行巩固治疗。对于细胞遗传学高危、或继发性AML及有MDS 病史者，应采取Allo-HSCT（同胞或无关供者）或临床试验。成人成人AML的的5年生存率与细胞遗传学改变的关系年生存率与细胞遗传学改变的关系 细胞遗传学分组细胞遗传学分组 MRC ECOG/SWOG CALGB 预后良好预后良好 65%56%64%预后中等预后中等 41%38%35%预后不良预后不良 14%12%26%0.00 50.00 100.00 150.00 OS(月月)0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 生生 存存 率率 组别 中 好 差 中-cen
