1、化疗相关性肝损伤诊治化疗相关性肝损伤诊治 内容提要 药物性肝损伤概况和诊断药物性肝损伤概况和诊断 2 2 引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整 1 1 3 3 药物性肝损伤药物性肝损伤的的高危高危因素因素 药物性肝损伤的防治药物性肝损伤的防治 4 4 drugdrug-inducedinduced liverliver injury,DILIinjury,DILI，是指人体暴露于常规剂是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接直接毒性毒性，或人体对药物或其代谢产物产生或人体对药物或其代谢
2、产物产生过敏或代谢特异质反过敏或代谢特异质反应应，而导致的肝脏损伤而导致的肝脏损伤。全球全球，药物引起的肝功能异常发生率达药物引起的肝功能异常发生率达2222.8 8%药物性肝损伤药物性肝损伤（DILIDILI）的发病率为的发病率为1 1.4 4%-8 8.1 1%临床表现可以从无任何症状临床表现可以从无任何症状，发展到急性肝衰竭发展到急性肝衰竭（acuteacute liverliver failure,failure,ALFALF）甚至甚至死亡死亡 药物性肝损伤药物性肝损伤 1 Pharmacoepidemiol Drug Saf,1999,8(4):275-283.2 Eur J Cli
3、n Pharmacol,2005,61(2):135-143.3 Eur J Gastroenterol Hepatol,2007,19(1):15-20.4 Pharmacoepidemiol Drug Saf,2006,15(4):241-243.药物性肝损伤的流行病学 美国在新英格兰杂志报道：美国在新英格兰杂志报道：占住院肝病患者的占住院肝病患者的2%2%5%5%占成人肝病患者的占成人肝病患者的10%10%占暴发性肝衰竭的占暴发性肝衰竭的25%25%-50%50%我国我国：占住院肝病患者的占住院肝病患者的 1%5%占急性肝炎患者的占急性肝炎患者的10%占暴发性肝炎患者的占暴发性肝炎患者的
4、12.2%中国中国DILIDILI数据数据-抗肿瘤药物高居第抗肿瘤药物高居第5 5位位 汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文 共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况 5 Eur J Gastroenterol Hepatol.2013;25:825829.最常见的五类药物依次为 1.抗结核药-31.3%2.中草药-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾体抗炎药-7.6%5.5.抗肿瘤药抗肿瘤药-4.7%4.7%抗肿瘤药物与急性肝衰竭抗肿瘤药物与急性肝衰竭 2013年回顾分析38个国家，63706370例肝衰竭患者 结果显示:DILI引起的ALF的
5、药物中，抗肿瘤药物位居第第2 2位位(11.9%)11.9%)的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起2 1 Ann Intern Med.2002;137(12):94754.2 J Clin Pharmacol.2013;53(4):435-43.20022002年，美国一项调查研究表明，年，美国一项调查研究表明，DILIDILI已取代已取代HBVHBV感染成为感染成为引起引起ALFALF的第一病因的第一病因11 Step1.Step1.最初的细胞损伤：直接细最初的细胞损伤：直接细胞应激、线粒体抑制或代谢异常、胞应激、线粒体抑制或代谢异常、特异免疫反应特异免疫反应 导致炎症细胞因子的释放 Step2.
6、Step2.线粒体功能损伤线粒体功能损伤 Step3.Step3.细胞凋亡及细胞坏死细胞凋亡及细胞坏死 1 Russmann S,et al.Curr Med Chem.2009;16(23):3041-3053.2 Dahab A A,et al.Anal Methods.2012;4:1887-1902.DILIDILI机制机制-3 3步模型步模型 炎症的循环级联放大反应 DILIDILI激活的免疫细胞激活的免疫细胞/反应产生反应产生炎症介质导致肝细胞死亡导致肝细胞死亡 坏死的肝细胞释放坏死的肝细胞释放炎症因子，发生，发生炎症反应，循环作用刺激，循环作用刺激DILI DILI Step13
7、Step13，对肝细胞死亡通路进一步发挥促进、调节作用，对肝细胞死亡通路进一步发挥促进、调节作用 1 Holt M P,et al.The AAPS Journal.2006;8(1)Article 6.2 Russmann S,et al.Curr Med Chem.2009;16(23):3041-3053.哪个因素在药肝发生中哪个因素在药肝发生中发挥始动作用？发挥始动作用？1 1）氧化应激及免疫）氧化应激及免疫 2 2）炎症）炎症 哪个因素直接导致哪个因素直接导致DILIDILI？炎症为主炎症为主 哪个因素贯穿哪个因素贯穿DILIDILI发生发生全过程全过程?1 1）氧化应激）氧化应激
8、2 2）炎症）炎症 3 3）关键环节：炎症级联放大，坏关键环节：炎症级联放大，坏死死炎症炎症凋亡凋亡/坏死坏死 药物性肝损伤-排他性诊断 急性急性 9090%以上以上，3 3个月为界个月为界。慢性不足慢性不足1010%，少数胆少数胆汁淤积型延迟汁淤积型延迟（1 1年年）。多发生于给药后多发生于给药后5 5-9090天天。诊断依据：基于病史诊断依据：基于病史、可疑用药可疑用药、除外其他肝病除外其他肝病。DILIDILI的的临床表现临床表现：绝大多数轻症患者没有相应的临床症状，绝大多数轻症患者没有相应的临床症状，少数有非特异性少数有非特异性症状，症状明显者多为重症症状，症状明显者多为重症 DILI
9、DILI的的生化指标生化指标：谷丙转氨酶（谷丙转氨酶（ALTALT）：主要指标，用于：主要指标，用于监测和调整药物用量监测和调整药物用量 谷草转氨酶（谷草转氨酶（ASTAST）：）：ALT ALT 的补充检查指标，不能单独使用的补充检查指标，不能单独使用 碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（APLAPL）：胆汁型和重型）：胆汁型和重型DILIDILI的特异性参考指标的特异性参考指标 总胆红素（总胆红素（TBTB）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标 DILIDILI的诊断流程的诊断流程 使用有明确导致肝损的抗肿瘤化疗药物后肝功能指标异常 90天 临床随访，寻找其他
10、肝损伤的原因 590天 疑似DILI 排除其他肝损相关检查 除外心、肺源性等因素所致肝损 查HBV指标，阳性查病毒载量 Bus等查看肝硬化、脂肪肝及胆道系统 排除肝脏基础疾病 查看既往有无类似用药史 再次应用相同的药物 有肝功能指标异常史 停药观察肝功能指标 8天内肝功能指标下降50%高度疑似DILI 30天内肝功能指标下降50%淤胆型肝功能指标180内天下降50%疑似DILI 诊断DILI DILIDILI的鉴别诊断的鉴别诊断 DILIDILI的分型和分级的分型和分级 确诊或高度提示DILI 1、肝细胞型：ALT2ULN、且ALT/ALP5 2、胆汁淤积型：ALP2ULN、ALT/ALP2U
11、LN，且ALT/ALP:2-5 严重指数分级 1、轻度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL2.5mg/dl，INR1.5 2、中度：ALT或ALP升高，或TBiL2.5mg/dl，INR 1.5 3、重度：ALT或ALP升高，TBiL2.5mg/dl且因DILI需住院或延长住院时间表 4、急性肝功能衰竭：ALT或ALP升高，TBiL2.5mg/dl并出现以下情况之一：肝功能失代偿：INR 1.5，腹水或肝性脑病 不DILI相关的其他器官功能衰竭 5、严重致死：因DILI死亡或需要肝移植 有症状（S）无症状（N）嗜酸性变 点状坏死 炎细胞浸润 结构破坏 肝组织病理损伤：不同程度肝脏炎性表现肝
12、组织病理损伤：不同程度肝脏炎性表现 穿刺活检病理为非特异性表现，不能作为诊断依据 内容提要 药物性肝损伤概况和诊断药物性肝损伤概况和诊断 2 2 引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整 1 1 3 3 药物性肝损伤药物性肝损伤的的高危高危因素因素 药物性肝损伤的防治药物性肝损伤的防治 4 4 药物性肝损伤的常见高危因素药物性肝损伤的常见高危因素 饮酒者、怀孕、老年、儿童等饮酒者、怀孕、老年、儿童等 伴用其他药物伴用其他药物 先前有特定药物发生不良反应病史先前有特定药物发生不良反应病史 基础疾病基础疾病(糖尿病等糖尿病等)遗传因素遗传因素 病毒性肝炎等慢性肝脏疾病病
13、毒性肝炎等慢性肝脏疾病1 1 肝脏移植患者：既往原发性硬化性胆管炎史肝脏移植患者：既往原发性硬化性胆管炎史 肥胖、尤其是中心性肥胖肥胖、尤其是中心性肥胖2 2 1.沈志祥.中华血液学杂志.2012;33(3):252-256.2 Giordano CM,et al.Clin Liver Dis.2013;17(4):565573.饮酒者、饮酒者、怀孕怀孕 饮酒者：饮酒者：酒精酒精可以诱导细胞色素可以诱导细胞色素P2E1P2E1产生大量代谢产物和减少产生大量代谢产物和减少谷胱谷胱甘肽的甘肽的含量，进而含量，进而增加药物毒性增加药物毒性 怀孕：怀孕：妊娠可加中肝脏负担，在妊娠期使用某些药物可诱发妊
14、娠可加中肝脏负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏肝脏脂肪变性脂肪变性 1.Lucena MI,et al.Fundam Clin Pharmacol.2008;22(2):141-58.2.厉有名.中华肝脏病杂志.2004;7(12):445-446.年龄、性别年龄、性别 年龄年龄：年龄年龄大于大于4040岁的岁的DILIDILI患者更易发生患者更易发生急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭，其死其死亡及暴发风险更亡及暴发风险更高高 急性急性小儿白血病肝损害发生率达到小儿白血病肝损害发生率达到45%45%女性：女性：女性女性患者发生患者发生急性肝衰竭急性肝衰竭的的危险高于危险高于男性男性患者患者 5 5
15、-FuFu女性女性用药毒性用药毒性增加增加 蒽环类药物蒽环类药物 女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降 对阿霉素和表阿霉素的清除率对阿霉素和表阿霉素的清除率 女性女性 88ULNULN；(2)(2)ALTALT或或ASTAST55ULNULN，持续，持续2 2周以上；周以上；(3)(3)ALTALT或或ASTAST33ULNULN，并且，并且TBTB或或INRINR升高至升高至1 15 5-2 2ULNULN；(4)ALT(4)ALT或或AST3AST3ULNULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或
16、发热、皮疹、嗜酸细胞增多。上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。Hyman ZimmermanHyman Zimmerman提出的提出的HyHyS S定律：定律：ALT3ALT3ULNULN，血清，血清TB 2TB 2ULNULN，由于此类由于此类DILIDILI患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容易发展为患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容易发展为急性肝衰竭，已经作为发生急性肝衰竭，已经作为发生DILIDILI后立即停药的指征，也被美国后立即停药的指征，也被美国FDAFDA作为作为DILIDILI的非正式评价标准。的非正式评价标准。再用药指征再用药指征(无明显的肝脏基础疾病无明显的肝脏基础疾病)脉冲式给药脉冲式给药 1.1.前次治疗出现前次治疗出现ALT/ASTALT/AST、ALPALP3 3级、级、TBTB1 1毒性者，在下一毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后个给药日之前或在下一个给药日之后3 3周内酶降至周内酶降至1 1级、级、TBTB恢恢复正常后可以降低剂量再次重复使用该方案；复正常后可以降低剂量再次重复使用该方案；2.2.如再次推迟如再次推迟3 3周，肝生化指标仍
