1、咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮喘（CVA）王华1945 CVA 是一种特殊类型的哮喘是一种特殊类型的哮喘 咳嗽是其唯一或主要临床表现咳嗽是其唯一或主要临床表现 无明显喘息、气促等典型哮喘症状无明显喘息、气促等典型哮喘症状 有气道高反应性（有气道高反应性（AHR）咳嗽变异性哮喘（咳嗽变异性哮喘（CVA）主要表现为刺激性干咳主要表现为刺激性干咳 通常咳嗽比较剧烈通常咳嗽比较剧烈 夜间咳嗽为其重要特征夜间咳嗽为其重要特征 感冒、冷空气、灰尘、油烟等诱发或加重咳嗽感冒、冷空气、灰尘、油烟等诱发或加重咳嗽 CVA 的临床表现的临床表现 哮喘时咳嗽发生机制 1.支气管痉挛支气管痉挛：刺激信号通过平滑肌中牵张传
2、入纤维引起平滑肌痉挛使气管腔狭窄。当PEF预计值下降超过20%20%即可发生咳嗽。2 激动剂、白三烯受体拮抗剂 可缓解咳嗽 哮喘时咳嗽发生机制 2.2.炎症介质炎症介质:气道慢性炎症，炎症细胞活化、产生、分泌、释放多种炎症介质(LTs、PG、BK等)可直接引起咳嗽；3.气道高反应气道高反应:气道上皮损伤、脱落，使无髓鞘传入神经c纤维裸露释放神经肽，使轴索反射对刺激异常敏感；以上两者用ICS及LTRA均有良好控制作用 慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽 支气管激发试验阳性或最大呼气流量（支气管激发试验阳性或最大呼气流量（PEF）昼夜变异率昼夜变异率20%支气
3、管舒张剂治疗有效支气管舒张剂治疗有效 排除其他原因引起的慢性咳嗽排除其他原因引起的慢性咳嗽 CVA 的诊断标准的诊断标准 咳嗽的诊断与治疗指南(2009版).中华结核和呼吸杂志 2009年6月第32卷第6期 Slide7 CVA在我国慢性咳嗽中约占在我国慢性咳嗽中约占1/3 1.练睿,等.咳嗽变异性哮喘的诊治进展.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):218-20.2.Wei W,et al.Comparison of cause distribution between elderly and non-elderly patients with chronic cough.Respira
4、tion.2009;77:259-64.3.刘国梁,等.“不明原因慢性咳嗽的病因构成和临床特征分析.中华结核和呼吸杂志.2009;32(6):422-5.咳嗽变异性哮喘（咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以是以慢性咳嗽慢性咳嗽为主要或唯一为主要或唯一临床表现的一种特殊类型的哮喘临床表现的一种特殊类型的哮喘1 CVA是慢性咳嗽的主要病因之一，在我国慢性咳嗽患者中约占是慢性咳嗽的主要病因之一，在我国慢性咳嗽患者中约占1/3 2,3 数据来源于一项2005-2009年卫生部中日友好医院针对门诊或住院103例不明原因慢性咳嗽患者的调查研究，目的是进一步明确慢性咳嗽病因
5、构成及临床特征，为经验性诊治慢性咳嗽提供依据。研究遵循我国的慢性咳嗽病因诊断流程，在询问病史和查体的基础上，进行常规肺通气功能测定和支气管激发试验、诱导痰细胞学检查、X线或CT等检查，根据榆查结果和治疗后反应，最后确立病因诊断。慢性咳嗽患者中CVA比例 2*3 8周并纳入分析。依据年龄将患者分为2组：年龄60岁为老年组(n=104)，其余为非老年组(n=183)。慢性咳嗽病因的诊断标准来自ACCP等指南，并根据诊断流程逐步评估。其目的是调查老年人慢性咳嗽的病因分布并与非老年人作比较。Slide9 加强认识，帮助正确鉴别加强认识，帮助正确鉴别CVA CVA UACS/PNDS EB GERC A
6、C 慢性咳嗽特点 刺激性干咳，较剧烈 夜间咳嗽为主 咳嗽、咳痰，伴鼻塞、鼻腔分泌物增加等 刺激性干咳或伴少量白黏痰 白天或夜间咳嗽 干咳或咳少量白黏痰 白天咳嗽为主 刺激性干咳，多阵发性 白天或夜间咳嗽 伴随症状 鼻、鼻窦、咽、喉部等不适 烧心、反酸、嗳气等 咽喉发痒 咳嗽的诱发或加重因素 感冒、冷空气、灰尘、油烟等 与鼻部、咽喉部疾病相关 油烟、灰尘、异味或冷空气 进食酸性、油腻食物 油烟、灰尘、冷空气、讲话等 气道高反应性(+)(-)(-)相关辅助检查及诊断依据 肺功能检查：支气管激发试验(+)呼气峰流速日间变异率20%支气管舒张试验(+)局部影像学检查 变应原检查 痰细胞学检查：嗜酸粒细
7、胞比例2.5%X线胸片(-)肺通气功能(-)24h食管PH值监测：Demeester积分12.70，和(或)SAP75%食管阻抗检测或胆汁反流监测 肺通气功能(-)具有下列指征之一：有过敏性疾病史或过敏物质接触史 变应原皮试(+)血清总IgE或特异性IgE增高 咳嗽敏感性检查增高 其他诊断依据 支气管舒张剂治疗有效 针对基础疾病治疗能有效缓解咳嗽 排除其他嗜酸粒细胞增多性疾病 口服或吸入糖皮质激素有效 抗反流治疗后咳嗽明显减轻或消失 CVA与其他常见慢性咳嗽病因的鉴别诊断与其他常见慢性咳嗽病因的鉴别诊断 5.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009 版).中华结核和呼吸杂
8、志,2009;32:407-13.UACS/PNDS=上气道咳嗽综合征/鼻后滴流综合征，EB=嗜酸粒细胞性支气管炎，GERC=胃食管反流性咳嗽，AC=变应性咳嗽 抑制激素敏感炎症介质抑制激素敏感炎症介质 (如细胞因子如细胞因子)白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂 糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合 共同影响气道的炎症过程 Sampson DZ.Clin Exp Allergy 1999;29:14491453 Barnes PJ.Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21S27 Claesson H E,et al.J Intern Med 1999;245:20
9、5227 Price DB et al Thorax 2003;58:211216 吸入型糖皮质激素吸入型糖皮质激素 阻断白三烯阻断白三烯 半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯 激素敏感炎症介质激素敏感炎症介质 (如细胞因子如细胞因子)每天吸入糖皮质激素的剂量每天吸入糖皮质激素的剂量:1444 g 933 g Pavord ID et al.Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-1909 0 2 4 6 8 10 12 14 对照组对照组 所有哮喘患所有哮喘患者者 持续哮喘患持续哮喘患者者 哮喘急性发作哮喘急性发作 48小时内小时内 P0.02*P0.05*P
10、0.02*与正常对照组比较 即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯 痰痰 液液 中中 白白 三三 烯烯 浓浓 度度 （pg/ml)孟鲁司特孟鲁司特 安慰剂安慰剂 痰痰 中中 嗜嗜 酸酸 粒粒 细细 胞胞（%）白三烯受体拮抗剂和糖皮质激素均可减轻哮喘的气道炎症 Palmqvist M,et al.Allergy 2005:60:6570 氟替卡松氟替卡松 P=0.02 P=0.03 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 研究人群：22例特发性咳嗽 20例嗜酸性支气管炎（EB）/咳嗽变异性哮喘（CVA）20例非哮喘性慢性咳嗽 1
11、8例正常人群 检测指标：诱导痰上清液中的组胺、半胱氨酰白三烯、前列腺素D2和E2、IL-8浓度、细胞计数 慢性咳嗽患者气道各种炎症介质水平升高 痰痰 中中 白白 三三 烯烯 浓浓 度度(ng/ml)不同类型慢性咳嗽患者，包括不同类型慢性咳嗽患者，包括CVA/EB、非哮喘性慢性咳嗽、非哮喘性慢性咳嗽与不明原因慢性咳嗽痰液中与不明原因慢性咳嗽痰液中白三烯白三烯浓度高于正常人群，其中浓度高于正常人群，其中在在CVA/EB患者中患者中尤为显著尤为显著 慢性咳嗽患者白三烯浓度显著增加 Birring SS et al.Am J Reapir Crit Care Med,2004;169:15-19 1.
12、1 5.3 2.2 1.3 0 1 2 3 4 5 6 正常正常 CVA/EB 非哮喘性慢性咳嗽非哮喘性慢性咳嗽 不明原因慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽 p0.01 痰痰 中中 嗜嗜 酸酸 粒粒 细细 胞胞(%)CVA/EB患者患者嗜酸粒细胞水平嗜酸粒细胞水平高于正常人群高于正常人群 Birring SS et al.Am J Reapir Crit Care Med,2004;169:15-19 0.3 4.2 0.3 0 0.4 0.8 1.2 1.6 2.0 2.4 2.8 3.2 3.6 4.0 CVA/EB 非哮喘性慢性咳嗽非哮喘性慢性咳嗽 不明原因慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽 慢性咳嗽患者气
13、道嗜酸粒细胞水平升高 4.4 正常正常 0.3 p0.001 白三烯 对嗜酸粒细胞的募集作用 William Busse and Monica Kraft.Chest 2005;127;1312-1326 LTD4 能够增强嗜酸粒细胞黏附分子的表达以及定向移行能够增强嗜酸粒细胞黏附分子的表达以及定向移行 细胞黏附分子表达细胞黏附分子表达 细胞趋化性细胞趋化性 固有表达固有表达 随机移行随机移行 LTD4刺激移行刺激移行 MAC1 平平 均均 荧荧 光光 度度 p p0.01 LTD4刺激刺激表达表达 0 20 40 60 80 100 120 140 0 20 40 60 80 100 120
14、 140 p0.001 嗜酸粒细胞计数嗜酸粒细胞计数 白三烯与其它炎症介质的相互作用 半胱胺酰白三烯半胱胺酰白三烯 CysLTs 细胞因子和其它炎性介质细胞因子和其它炎性介质(IL-4、IL-5、IL-13、TNF、MIP、NO、GM-CSF等等)细胞因子和其它炎症介质也会增强半胱胺酰白三烯的活性及生成 Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56 M.Peters-Golden,et al.Clinical and Experimental Allergy 2006;36:689703 半胱胺酰白三烯会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成半胱胺酰白三烯会增强细
15、胞因子及其它炎性介质的活性及生成 Slide18 各国指南均推荐各国指南均推荐LTRA(白三烯受体拮抗白三烯受体拮抗)作为作为CVA单独或联合治疗之选单独或联合治疗之选 我国咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)5：CVA治疗原则与支气管哮喘治疗相同 有报道LTRA治疗CVA有效，但观察例数较少 2006美国胸科医师协会(ACCP)咳嗽指南4：推荐初始治疗应给予标准平喘方案；LTRA治疗CVA疗效明显，经LRTA治疗可更为有效地调节气道上皮咳嗽感受器的炎症环境；对于ICS与支气管舒张剂疗效不佳的难治性患者，排除患者依从性不佳或其它原因后，建议在使用全身激素前先考虑加用LTRA。2006 美国美国
16、2006 英国英国 2006英国咳嗽指南8：已有报道证实LTRA用于治疗CVA可缓解咳嗽 推荐在第3阶段，证据支持应用LTRA的方案 4.Dicpinigaitis PV.Chronic cough due to asthma:ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest.2006;129:75S-79S.5.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009 版).中华结核和呼吸杂志,2009;32:407-13.7.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案).中华结核和呼吸杂志.2008;31:177-185.8.Morice AH,et al.Recommendations for the management of cough in adults.Thorax.2006;61(suppl 1):i1-24.2008 中国中国 2009 中国中国 我国2008年支气管哮喘防治指南7：常用控制药物包括LTRA；除ICS外，LTRA是唯一可单独应用的长期控制药
