1、A型肉毒毒素治疗慢性偏头痛 循证依据和探讨 浙江大学医学院 附属邵逸夫医院神经科 胡兴越 病例介绍 48岁,女性,医技人员 17岁起患发作性头痛 符合偏头痛特征 发作严重程度影响日常活动 每月或数月发作一次 服散利痛或感冒药大约半小时缓解 病例介绍 2年前工作调动和头部轻度外伤 头痛变频繁,几乎每天头痛 性质改变 每天双侧弥散头痛 每月2/3时间,以前表现不够典型偏头痛样发作 近半年每天2-3片散利痛 上腹部不适,不安,焦虑,抑郁 停药后即刻发生撤药性头痛 病例介绍 预防性治疗无效 阿米替林副作用大 丙戊酸 妥泰 对偏头痛特异性治疗无效 神经系统检查正常 没有家族史 病例介绍 慢性每日头痛 慢
2、性偏头痛（Chronic Migraine，CM）药物过度应用性头痛 病例介绍 住院 直接停药 甲强龙 80mg*3d VPA 500mg IV q8h*3d 氯丙嗪12.5mg Im q8h*3d BOTOX 100iu 局部注射 背景 慢性偏头痛（CM）复杂进展性神经功能障碍，2.4%人群受累 严重的致残性疾病，明显影响患者生活质量（FROoL）头痛发作期止痛药物过度使用CM治疗变得更复杂 预防慢性偏头痛发作的对照试验数据少 目前没有任何药物得到注册部批准作为CM的预防药物 数个包括CM患者慢性每日头痛研究报道，提示有效但还需要进一步证实 慢性偏头痛 OnabotulinumtoxinA
3、治疗慢性偏头痛：PREEMPT1试验，双盲，随机，安慰剂对照研究 (SK Aurora Cephalalgia published on March 17,2010)PREEMPT 2试验，双盲，随机，安慰剂对照研究 (HC Diener Cephalalgia,published on March 17,2010)研究设计 2个3期多中心，双盲，安慰剂对照研究 56 个北美中心 2006/1/23-2008/7/16 PREEMPT 1 66全球中心(50个 北美+16个 欧洲)2006/2/7-2008/8/11 PREEMPT 2 入选标准入选标准 18 到到 65 y 偏头痛病史（偏头
4、痛病史（ICHD-)排除复杂性偏头痛排除复杂性偏头痛 偏瘫型偏头痛偏瘫型偏头痛 眼肌麻痹性偏头痛眼肌麻痹性偏头痛 偏头痛性梗死偏头痛性梗死 慢性偏头痛慢性偏头痛 排除标准排除标准 暴露于暴露于A型肉毒毒素可能增加患者型肉毒毒素可能增加患者 风险的情况风险的情况 其它头痛疾病其它头痛疾病 28天内有预防用药天内有预防用药 基线水平基线水平BDI 评分评分24 精神科疾病精神科疾病 育龄期妇女尿妊娠试验必须阴性，育龄期妇女尿妊娠试验必须阴性，且使用可靠的避孕措施且使用可靠的避孕措施 受试者受试者 图图 1.固定部位固定剂量固定部位固定剂量(155U，31 sites)A.皱眉肌 每侧5 U C.额
5、肌 每侧10 U B.降眉间肌 5 U(一个位点)D.颞肌 每侧20 U F.颈部脊旁肌 每侧10 U E.枕肌 每侧15 U G.斜方肌 每侧15 U 慢性偏头痛注射方案 D.颞肌 5 U/位点(2个额外位点)E.枕肌 5 U/位点(2 个额外位点)G.斜方肌 5 U/位点(4 个额外位点)D E E G G 图图 2.根据疼痛肌肉区域选择性注射根据疼痛肌肉区域选择性注射(8个位点总的额外剂量超过个位点总的额外剂量超过40U）PREEMPT 1研究设计 LOGO 24周结束时周结束时28天头痛发作频率与基线天头痛发作频率与基线 平平均差异均差异 次要疗效次要疗效终点终点 头痛天数头痛天数 偏
6、头痛天数偏头痛天数 偏头痛发作次数偏头痛发作次数 急性止痛药急性止痛药 次要疗效次要疗效 终点终点 头痛影响评分头痛影响评分(HIT)-6 偏头痛相关生活质量问卷偏头痛相关生活质量问卷 MSQ v.2 每日平均头痛影响评分每日平均头痛影响评分(HIS)主要疗主要疗效终点效终点 PREEMPT 2 研究设计 LOGO 24周结束时周结束时28天头痛发作天数与基线差天头痛发作天数与基线差异异 次要疗效次要疗效终点终点 偏头痛天数偏头痛天数 中重度头痛天数中重度头痛天数 每月累积头痛时间（每月累积头痛时间（h)次要疗效次要疗效 终点终点 头痛影响评分头痛影响评分(HIT)-6 偏头痛相关生活质量问卷
7、偏头痛相关生活质量问卷 MSQ v.2 每日平均头痛影响评分每日平均头痛影响评分(HIS)主要疗主要疗效终点效终点 PREEMPT 1 基线平均日志依从率基线平均日志依从率 99%,24周双盲，安慰剂对照期试验周双盲，安慰剂对照期试验 治疗组患者仍保持很好的依从性治疗组患者仍保持很好的依从性(93%)PREEMPT 1-结果 PREEMPT 1-结果 事后分析：-校正两组基线不平衡因素后头痛发作频率比较-治疗组要优于安慰剂组 4w(9.5,SE 0.27;10.5 SE 0.32;p=0.015)8w(8.1,SE 0.28;9.2 SE 0.32;p=0.012)20w (7.3,SE 0.
8、28;8.3 SE 0.35;p=0.05)24 w(7.3,SE 0.28;8.1 SE 0.35;p=0.049)PREEMPT 1-结果结果 PREEMPT 1-结果 HIT-6 所有时间点治疗组评分明显改善(p0.001)显示严重患者比例减少(p 0.001)HRQoL明显改善，3个 MSQ 主要功能:限制(12 w 和 24w,p0.001)预防(p=0.005，24w)情感(p0.002，12w 和 24)HIS评估明显改善(p99%,24周双盲，安慰剂对照期试验周双盲，安慰剂对照期试验 治疗组患者仍保持很好的依从性治疗组患者仍保持很好的依从性(93%)PREEMPT 2-结果 P
9、REEMPT 2-结果 PREEMPT 2-结果 结 论 疗效、减少残疾、改善功能、活动能力和总的健康生活质量方面 onabotulinumtoxinA组均优于安慰剂组 onabotulinumtoxinA(155195 U)预防成人CM安全有效治疗方法。局限性 缺乏活性药物对照 很强安慰剂效应 onabotulinumtoxinA注射于患者前额可导致肌肉松弛为 患者和/或研究者感知而揭盲。BOTOX(155195 U)治疗成人CM 第一个获得批准 英国2010年7月获得批准(155U-195U)美国 FDA 2010年10月15号批准(155U)循证和推荐 2011年荟萃分析A型肉毒毒素预防
10、慢性偏头痛 A级证据 Jabbari B,Machido D.Ttreatment of refractory pain with bolulinum toxins-an evidence based review.Pain Med.2011,sep 肉毒毒素A注射与托吡酯245、丙戊酸246预防慢性偏头痛随机双盲研究均认为其效果相当，且肉毒毒素的耐受性更好 中国偏头痛诊断治疗指南2010 初步探讨(70例开放研究)-治疗方法 采用固定部位+痛点注射，每点注射剂量为5U，总剂量一般为35100U。注射位点 注射位点 一次治疗持续多少时间?2个初步探讨(70例开放研究)BTX-A 对67.5-8
11、0%的偏头痛患者有效 平均的疗效持续时间5.60.7m 只观察到轻度可逆的副作用 反复注射疗效?A型肉毒毒素（BOTOX）治疗慢性每日头痛的长期疗效：一个持续5年的观察研究 剂量100 U，固定部位-固定剂量 慢性每日头痛1347例 每月头痛天数及与注射次数相关相应头痛减少天数 最好结果见于治疗12个月后;无头痛发作天数每月23天 Farinelli J Headache Pain(2006)7:407412 A型肉毒毒素预防偏头痛-安全性 相对不常见，且可预测性 可逆性 大多数与肌肉无力或瘫痪相关 上睑下垂，眉下垂，复视 脸部表情僵硬 偶尔有吞咽困难 咀嚼无力 颈部肌肉无力 在大肌群有报道废用性萎缩 Roger K Cady Expert Opin.Biol.Ther.(2010)10(2):289-2981.
