1、药剂科-吴汀溪 抑制花生四烯酸代谢 环氧酶抑制剂-ASA 磷酸二酯酶抑制剂-西洛他唑，双嘧达莫 ADP受体抑制剂 噻氯匹定 氯吡格雷 血小板GPb/a拮抗剂 替罗非班 阿昔单抗 依替巴肽 抗血小板药物分类 血小板激活通道血小板激活通道 前列腺素 合成概述 花生四烯酸 ASA 抑制环氧酶抑制环氧酶 血小板内：前列腺素G2 （PPG2）转化为TXA2 内皮细胞内：前列腺素G2转化成前列环素（PGI2 ）血小板内没有DNA，RNA，不能合成新的环氧酶，所以一旦ASA对血小板内有效的环氧酶产生抑制，其作用在血小板整个生命周期中7-10天是不可逆的。内皮细胞能够自身合成新的环氧酶，因此ASA对内皮细胞的
2、作用不是永久的。TXA2 PGI2 相反 小剂量的阿司匹林在体内即可显著减少小剂量的阿司匹林在体内即可显著减少TXA2水平，而对水平，而对PGI2的合成无影响。的合成无影响。大剂量的阿司匹林能抑制血管壁内大剂量的阿司匹林能抑制血管壁内PGI2合合成酶的活性降低而减少成酶的活性降低而减少PGI2的合成。的合成。PGI2是是TXA2的生理对抗物，其合成减少可促进的生理对抗物，其合成减少可促进凝血和血栓的形成。凝血和血栓的形成。轻微：胃肠不适 重症：溃疡甚至出血 原因：1.对胃黏膜直接刺激。（肠溶可避免）2.对前列腺素合成的抑制。前列腺素前列腺素对胃肠粘膜的保护 增加粘膜血流供应 刺激胃肠粘膜合成碳
3、酸氢盐 促进上皮细胞再生 ESC：不推荐阿司匹林或氯吡格雷用于心脑血管一级预防，原因是大出血的风险增加。ACCP：1.50岁无症状心血管病患者可服用低剂量的ASA（75-100mg/d），认为不论10年心血管疾病风险大小，ASA均可以降低总死亡率。2.中高心血管事件风险者，获益大出血风险，对于获益明显超过胃肠道风险者可以使用ASA。3.糖尿病患者使用ASA的获益与非糖尿病患者相似。1.满足以下条件者使用ASA进行一级预防：糖尿病，10年心血管事件风险10%（男50,女60，至少合并以下一个因素：吸烟，高血压，血脂异常，蛋白尿，早发心血管事件家族史），使用ASA不增加出血风险（无PU或出血史，未
4、使用其他增加出血风险的药物）。2.不建议心血管风险较低的糖尿病患者使用ASA，获益和潜在出血风险相当。3.心血管事件风险中等：可以考虑使用ASA 年轻，至少合并其他一个危险因素 老年，无其他危险因素 10心血管事件风险5-10%的糖尿病患者 早上服药早上服药 早上6-10点，人体的血液粘稠度最高，血压，心率水平也较高，是心脑血管意外的高发时间，早上7-8点服药合适 晚上服药晚上服药 人体血小板新生的时间是在晚上18-24小时，而肠溶阿司匹林在3-4小时后才能到达血药峰值，因此主张晚上 众说纷纭 2013年AHA年会上Bonten报道了一项研究。结果：晚上服药比早上服药更能抑制血小板聚集力。认为
5、:晚上服药可以更有效的抑制血小板聚集，降低血栓栓塞性心血管事件的风险。此项研究以血小板活性为观察指标，而非临床终点，此项研究以血小板活性为观察指标，而非临床终点，未能反映临床效应未能反映临床效应。目前相关指南中。目前相关指南中并未建议并未建议将血小将血小板聚集力的测定用于指导临床用药板聚集力的测定用于指导临床用药。合理性？无论早或晚上服用，有一点是可以肯定的，阿司匹林肠溶片应该空腹状态下服用。肠溶制剂在酸性环境下中是不崩解。空腹状态下 胃内PH1-2 十二指肠内PH7 阿司匹林肠溶 不崩解 崩解 ADP受体受体 PY PY PX G蛋白偶联受体 配体门控离子通道 第一代：噻氯匹定（1991年上
6、市）第二代：噻吩吡啶类 氯吡格雷（1997年上市）普拉格雷（2009年上市）第三代：环戊三唑嘧啶类CPTP 替格瑞洛（2011年上市）前体药物，自身无活性 85%在肠道被酶水解灭活 15%在肝脏中代谢成活性产物，其主要催化作用的CYP3A4，2C19，2B6，1A2。活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆的结合，永久性抑制血小板。半衰期6小时。口服2小时起效，连续5天达稳态。肝硬化病人的血药浓度明显升高，但活性代谢产物浓度与健康人相似。CYP2C19慢代谢者，氯吡格雷的活化降低，活性代谢产物减少，抗血小板活性降低。37%49%14%中间代谢型 慢代谢型 快代谢型 氯吡格雷与PPIs的相互作用
7、肝脏主要代谢酶：细胞色素P450（3A4,2C19)ADP receptor（P2RY12）CYP2C19:氯吡格雷与PPI共同代谢途径 缺血事件可能发生？2009年11月：不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时或间隔12小时服用均应避免。）接受氯吡格雷治疗的患者，如需要，可以选择H2 受体拮抗剂（替丁类）用于抑酸治疗。避免西咪替丁（3A4强抑制剂）2010年10月：与奥美拉唑相比，泮托拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案 CYP2C19 泮托拉唑 奥美拉唑 强 弱 抑制3A4引起药物的相互作用 阿托伐他汀钙 辛伐他汀 红霉素 西咪替丁 CYP3A4 利福平 氯吡格雷 活性代谢产物 阻
8、断ADP受体 诱导 抑制 对有消化道出血史的患者，PPIs 推荐用于降低GI出血风险。在需要抗血小板治疗的患者同时有多重GI出血风险因素，PPIs 治疗是合理的。不推荐上消化道出血风险低的患者常规使用PPIs 或H2 受体拮抗剂，获益小。氯吡格雷和PPIs 的相互作用尚无确凿证据，临床可以选择泮托拉唑。2013年ESC最新专家共识 严格掌握抗血小板治疗适应证严格掌握抗血小板治疗适应证 对于一级预防，患者需长期使用抗血小板药物，应严格评估风险与益处。对于二级预防，所有无禁忌证者均需使用阿司匹林，若患者存在阿司匹林过敏，应用氯吡格雷替代。但是，对于慢性稳定性心绞痛的二级预防，不主张使用双联抗血小板
9、治疗。对于ACS患者，未置入支架和置入BMS者所需双联抗血小板治疗时间较短，但置入DES者须接受至少1年双联抗血小板治疗。心血管医生在选择治疗方式时，需结合心脏评估和消化道对双联抗血小板治疗耐受力评估结果，很好地权衡利弊。识别高危患者，“按需”使用识别高危患者，“按需”使用PPIPPIs s 对于必须接受抗血小板治疗的患者，需进一步评估其消化道出血发生危险，区分高危和非高危患者。对于高危患者，“按需（间断或必要时）”使用PPIs。如在使用抗血小板药物最初3个月内使用PPIs。对于与氯吡格雷联用时PPIs的选择。现有研究提示泮托拉唑效果较好。对于对于非高危患者非高危患者，以及高危患者在停用PPI
10、s间期，可使用黏膜保护剂、H2受体拮抗剂。对使用抗血小板治疗的患者进行出血监测 对所有接受抗血小板治疗者，都需进行出血监测，及早发现出血迹象。监测项目包括便潜血和血常规，必要时进行内镜检查。一旦发现患者有出血迹象，加用PPIs，继续密切监测，若仍有出血，需积极处理（如停用抗血小板药物或内镜干预）。鉴于目前关于氯吡格雷与PPIs合用是否降低氯吡格雷疗效的研究结果不一致，尚不能对此问题定论。根据具体临床情况，氯吡格雷与PPIs仍需联用，但临床医生应提高警惕，同时继续关注新的研究结果 兰索拉唑 奥美拉唑 泮托拉唑 埃索美拉唑 雷贝拉唑 酶抑制作用减弱 雷贝拉唑硫醚 代谢产物强抑制剂 华法林 香豆素类
11、 多聚肝素 利伐沙班，磺达肝癸钠 选择性因子Xa抑制剂 速碧林，克赛，法安明 低分子肝素 凝血酶直接抑制剂 通过抑制维生素K依赖性凝血因子，X 的活化达到抗凝的目的 抑制蛋白调节素C和S羧化，促进凝血。R型和S型的消旋体混合物，S型抗凝作用是R型的5倍 胃肠道吸收快，进食对吸收无影响，生物利用度接近100%口服90min后血药浓度达峰值，半衰期为36-42h。经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率99%遗传因素 药物相互作用 饮食 疾病状态 编码细胞色素P450的基因突变 肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时，高出血并发症有关 影响程度影响程度 抗感染药抗感染药 心血管药心血管药
12、 NSAIDs 中枢神经药中枢神经药物物 胃肠道和食胃肠道和食物药物物药物 高度可能 环丙沙星，磺胺类，红霉素，氟/伏立康唑，硝基咪唑，胺碘酮，地尔硫卓，非诺贝特，心得安，普罗帕酮 吡罗昔康，保泰松 酒精 西酞普兰，恩他卡朋，舍曲林 鱼油，奥美拉唑，芒果 很可能 阿莫西林-克拉维酸钾，阿奇霉素，克拉霉素，伊曲康唑，左氧氟沙星 阿司匹林，氟伐他汀，奎尼丁，辛伐他汀 对乙酰氨基酚，阿司匹林，塞来西布，干扰素，曲马多 水合氯醛，苯妥英（先增强后抑制）葡萄柚 可能 阿莫西林，氯霉素，加替沙星，诺氟沙星，氧氟沙星，特比萘芬 吉非罗齐 来氟米特，罗非昔布 奥利司他 不可能 头孢孟多，头孢唑啉，磺胺异恶唑
13、苯扎贝特，肝素 左旋咪唑，甲基萘，丁美酮 氟西汀，地西泮，奎硫平 影响因素影响因素 抗感染药抗感染药物物 心血管药心血管药物物 NSAIDs 中枢神经中枢神经药物药物 胃肠道药胃肠道药物和食物物和食物 高度可能 利福平，利巴韦林，灰黄霉素 消胆胺 美沙拉嗪 巴比妥类，卡马西平 含大量维生素K的食物，肠内营养剂 很可能 双氯西林，利托那韦 硫唑嘌呤 氯氮平 可能 替米沙坦 柳氮磺吡啶 不可能 氯唑西林，双氯西林，替考拉宁 呋塞米 丙泊酚 酸奶酪 蛋黄 鱼肝油 菠菜 菜花 胡萝卜 豌豆 白菜 猪肝 马铃薯 富含维生素K的食物 肝功能异常：凝血因子合成减少，华法林作用加强 发热，甲亢等高代谢状态：华
14、法林作用增强 腹泻，呕吐可能影响药物吸收 初始剂量 剂量调整 监测监测 华法林的剂量分为初始剂量和维持剂量，中国人初始剂量建议为1-3mg，维持INR2.0-3.0的平均维持剂量一般为3.45mg,每天一次口服。可在2-4周到达目标范围。对华法林敏感者,如老年老年、肝功能受损肝功能受损、充血性心力衰竭充血性心力衰竭和出出血高风险血高风险患者,初始剂量可适度降低。不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症 需要快速抗凝时，需低分子肝素合用5-7d 用药第3天测定INR：若INR1.5，可暂不增加剂量，7天后再测定INR 若INR与基础水平比较变化不大，
15、可增加1mg/d。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5-1mg/d。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5-4.0，可以暂时不调整剂量，3-7天再查INR。抗凝 治疗窗 出血 INR 2.0 to 3.0 药物 临床情况临床情况 INR监测频率监测频率 在INR到达治疗范围2天内 1次/天 之后二周 1次/2天 如果INR值持续稳定 1次/2周或1次/4周 如果需要调节剂量时 按照初始服用频率监测 长期接受华法林治疗的患者，由于合并用药，依从性差等 根据实际情况决定监测频率 初始：刚服药两天内不必监测INR，从第三天开始监测。日常：INR 2-3，每
16、次增减0.5-1.0mg/d 第一周至少查3次，一周后改为每周一次，监测结果达目标值且稳定后（连续2次在目标范围内），每4周测一次。为何？为何？VK依赖的凝血因子有：II，VII，IX，X四种因子。VK X VII IX II 半衰期6-24h 半衰期半衰期60-72h INR 5 9 20 减量或停用一次 停用1-2次 VK 1-2.5mg po 停用 VK 3-5mg po 严重出血/严重过量 VK 10mg iv 新鲜血浆或凝血酶原浓缩物 漏服：超过正常服药时间4h以上，等第二天按照当天正常剂量服用；4h以内，可以补服正常日剂量。多数正在接受华法林治疗的房颤患者，在进行外科手术前5天停药，并用肝素过渡性治疗。最重要的皮肤坏死 机制：发生于治疗的3-8天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛静脉血管内广泛血栓形成引起，发病制不清。据报道与蛋白质C，S缺乏有关。还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。分子量（道尔顿）分子量（道尔顿）抗凝作用抗凝作用 1800-5400 抗Xa 5400 抗 Xa+抗IIa 或无抗凝活性 更好的安全性，减少出血 能够在家庭使用 省资源及费用 可预测的抗凝效
