1、第21章 抗心肌缺血药 中国医科大学药学院 郝丽英 教授 抗心绞痛药 根本原因：心肌供氧和需氧 平衡失调 心绞痛心绞痛:由冠状动脉供血不足引起心肌急剧的短暂的缺血与缺氧引起的临床综合征,其典型的临床表现为胸骨后压榨性疼痛并向左上肢放散。1.1.劳累性劳累性 2.2.自发性自发性 3.混合性混合性 心绞痛分型心绞痛分型 分类：分类：劳累性心绞痛：有增加心肌耗氧的诱因（劳累、劳累性心绞痛：有增加心肌耗氧的诱因（劳累、情绪激动），休息或舌下含硝酸情绪激动），休息或舌下含硝酸 甘油后可缓解。甘油后可缓解。自发性心绞痛自发性心绞痛:无明显诱因（冠脉痉挛所致）无明显诱因（冠脉痉挛所致），包括休息时心绞痛、
2、包括休息时心绞痛、卧位性心绞痛、夜间性心绞卧位性心绞痛、夜间性心绞 痛、变异性心绞痛、梗塞后心痛、变异性心绞痛、梗塞后心 绞痛等；绞痛等；混合型心绞痛混合型心绞痛:临床上将初发型、恶化型及自发性心绞痛称为不稳定临床上将初发型、恶化型及自发性心绞痛称为不稳定性心绞痛。性心绞痛。心肌组织供氧需氧的平衡失调心肌组织供氧需氧的平衡失调 心绞痛发生的病理生理基础心绞痛发生的病理生理基础 供氧：供氧：A、V氧分压差氧分压差 冠状动脉血流量冠状动脉血流量 需氧：需氧：可用心肌耗氧量衡量心脏代谢率可用心肌耗氧量衡量心脏代谢率 合理的治疗方法：恢复心肌供氧和需氧平衡合理的治疗方法：恢复心肌供氧和需氧平衡 增加供
3、氧扩冠；降低耗氧量增加供氧扩冠；降低耗氧量 冠状动脉闭塞与心肌梗塞冠状动脉闭塞与心肌梗塞 冠状动脉闭塞与冠心病冠状动脉闭塞与冠心病 冠状动脉的储备能力下降，治疗上降低心肌对氧的需求量很重要冠状动脉的储备能力下降，治疗上降低心肌对氧的需求量很重要 耗氧量的估计：耗氧量的估计：三项乘积三项乘积=收缩压收缩压心率心率左心室射血时间；左心室射血时间；二项乘积二项乘积=收缩压收缩压心率；心率；影响心肌耗氧量和供氧量的因素 主要治疗对策主要治疗对策 降低心肌的耗氧量、扩张冠状动脉、改善冠脉供血是缓解心绞痛的主要对策。冠状动脉粥样硬化斑块的变化、血小板聚集和血栓形成是诱发不稳定型心绞痛的重要因素，临床应用抗
4、血小板药、抗血栓药，也有助于心绞痛的防治。硝酸酯类药硝酸酯类药 R R拮抗药拮抗药 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 2.2.分类分类 抗心绞痛药抗心绞痛药 恢复心肌氧供需平衡的药物恢复心肌氧供需平衡的药物 1.1.定义：定义：一、硝酸酯类 常用的硝酸酯类药物：硝酸甘油(nitroglycerin)硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate)戊四硝酯(pentaerythrityl tetranitrate)一百多年的历史、起效快、疗效肯定、使用一百多年的历史、起效快、疗效肯定、使用方便、经济，是防治心绞痛最常用的药物。方便、经
5、济，是防治心绞痛最常用的药物。硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerinnitroglycerin）【体内过程体内过程】口服：口服：首过消除明显首过消除明显 F 8%舌下：舌下：F 80%，1-2 min起效，持续起效，持续20-30 min，半衰期，半衰期2-4 min；经皮：经皮：2软膏，贴膜剂，提高持续时间软膏，贴膜剂，提高持续时间 肝代谢、肾排泄肝代谢、肾排泄 硝酸甘油硝酸甘油 （nitroglycerinnitroglycerin）【药理作用及作用机制】松弛平滑肌，尤以血管最明显（体循环松弛平滑肌，尤以血管最明显（体循环血管和冠状血管）血管和冠状血管）1.1.扩血管作用、扩血管作用
6、、降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量：扩张V，前负荷：回心血量心室容积 扩张A，后负荷：外周阻力心室射血 阻力 左室内压 室壁张力 2.心肌血液重分布，增加缺血区血流量 （1）选择性扩张冠脉大的输送血管，增加缺血区流量；（2）促进侧枝循环开放，缺血区血流灌注。尤其在冠状动脉痉挛时更加明显，心肌局部缺血时心肌局部缺血时 主动脉主动脉 B A 输送血管输送血管 阻力血管阻力血管 缺血区缺血区 非缺血区非缺血区 给硝酸甘油后给硝酸甘油后 B A 侧枝血管侧枝血管 非缺血区非缺血区 缺血区缺血区-心肌血液重分布 3.增加心内膜供血：（1）降低左室充盈压，改善心室顺应性，使血液容易从心外膜流入心内膜下区，增加
7、心内膜供血。（2）选择性增加心内膜下层PO2，有利于缺血区PO2。左室舒张期末压（左室舒张期末压（LVDEPLVDEP）和心室壁张力对心内膜血流的影响）和心室壁张力对心内膜血流的影响 直角分布直角分布 硝酸酯类舒张血管的作用机制 硝酸甘油舒张血管的作用机制 Ca2+MLC-MLC P prodrug 抑制血小板聚集和粘附抑制血小板聚集和粘附 NO cGMP依赖的依赖的PK 鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶（GC）cGMP 硝酸酯类药物硝酸酯类药物 硝酸甘油舒张血管的作用机制硝酸甘油舒张血管的作用机制 (Fe2+)血管平滑肌舒张血管平滑肌舒张 硝酸甘油是一氧化氮的供体硝酸甘油是一氧化氮的供体 【临床应用
8、】预防和治疗各种类型各种类型的心绞痛；治疗心肌梗死，可缩小心梗时心肌损伤范围 治疗充血性心力衰竭。急性呼吸衰竭和肺A高压者。【禁忌症】禁用于心肌梗死早期、严重贫血 青光眼、颅内压增高。孕妇和儿童慎用。【不良反应】均由血管扩张所致。有头痛，面部皮肤发红，偶有眩晕、心悸和体位性低血压的表现；大剂量反而加重心绞痛原因：可致血压过低，冠状动脉灌注压过低，使交感神经反射性兴奋而引起心率加快心肌收缩力增加，耗 氧量增加。【注意事项】长期应用可产生耐受性，需加大剂量，但也加重不良反应，停药12周后耐受性消失；避免无间歇给药。大量或长期用药后需停药时，应逐渐减量停药，以免心绞痛反跳；静脉点滴时不能和其他药品混
9、合静点。药物相互作用药物相互作用 与降压药、血管扩张药合用，可增强降压效 果作用。与交感胺类合用，可减弱其抗心绞痛作用。服药期间禁酒，乙醇抑制硝酸甘油代谢而易 引起低血压。苯巴比妥加速硝酸甘油代谢而降低血药浓度。可加强三环类抗抑郁药的降压作用，故慎用。【用法和剂量】成人常用量：舌下含服0.250.5mg/次,如 需要5分钟后可再用，每天不超过2mg。静脉滴 注，开始剂量按5g/分,可每35分钟增加5g/分直至达到满意效果，有效后则逐渐减小剂量 和延长给药时间，剂量要个体化。口诀口诀 舌下含服取坐位，既能预防也应急。舌下含服取坐位，既能预防也应急。剂量过大有征兆，头痛心悸血压低。剂量过大有征兆，
10、头痛心悸血压低。三片无效有问题，急性心梗要考虑。三片无效有问题，急性心梗要考虑。随身携带防不测，药物失效及时替。随身携带防不测，药物失效及时替。硝酸甘油硝酸甘油 硝酸异山梨酯（消心痛isosorbide dinitrate）单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate）是硝酸异山梨酯的活性代谢产物 作用、应用及不良反应同硝酸甘油，口服预防心绞痛和心梗后心衰的长期治疗；作用强度较弱，起效慢 1530min，作用持续时间长，h，个体差异大。酒精可加重不良反应，用药期间应禁酒。【用法和剂量】硝酸异山梨酯：治疗心绞痛发作，舌下含 服每次5mg，预防心绞痛，口服每次510mg，一 日23
11、次。缓释片口服每次4080mg，每8 12小 时一次。静脉滴注，最适浓度是1支10ml安瓶注 入200ml的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖液中；或者5支5ml安瓶注入500ml的0.9%氯化钠注射液 或5%葡萄糖液中，其最终浓度100mg/ml。剂量应个体化，静滴开始剂量30mg/分，观察半到一小时，如无不良反应可加倍，一日1次10天一个疗程。单硝酸异山梨酯：口服，每次20mg，一日2次必要时可增至一日3次。【制剂】硝酸异山梨酯：片剂 每片2.5mg，5mg，10mg。单硝酸异山梨酯：片剂 每片20mg，40mg，60mg。缓释片 每片40mg。二、受体阻断药 阻断 受体，降低心肌耗氧量，已
12、作 为一线防治心绞痛的药物可使心绞痛发作 次数，改善缺血性心电图，增加患者运 动耐量，减少心肌耗氧，缩小心肌梗死范 围，改善缺血区代谢。非选择性非选择性 受体阻断药：受体阻断药：普萘洛尔、吲哚洛尔普萘洛尔、吲哚洛尔 选择性选择性 1 1受体阻断药：受体阻断药：阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔 阻断阻断 1 1、2 2、受体受体 卡维地洛卡维地洛 药理作用 1.受体阻断作用 心肌收缩力,心率,心 肌耗氧。不利处是增加心室容积，总体效 应是降低耗氧量 2.改善心肌缺血区供血 减慢心率，舒张期相对延长，有利于血液从心外膜流入心内膜。3.心肌保护作用：阻断 受体可保护心肌细胞
13、线粒体功能和结构，维持缺血心肌的能量供 应。也能抑制血小板聚集，促进组织中氧与 血红蛋白分离，增加组织供氧。普萘洛尔（propranolol，心得安）【临床应用】适 于：劳力性心绞痛，对伴有高血压、快速 型心律失常者更适用。可用于：急性心肌梗死，早期和长期应用可显 著降低死亡率。禁用于：变异性心绞痛，因阻断2受体，受 体兴奋，冠状动脉痉挛加重心绞痛。用于对硝酸甘油类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛，尤其适用于伴有心律失常、高血压的心绞痛者。【联合用药】阻断药和硝酸酯类合用阻断药和硝酸酯类合用：协同降低耗氧量；阻断药对抗硝酸酯类引起的心率加快；硝酸酯类可缩小 阻断药所致的心室容积增大和射血时间延长；
14、通常普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用，因作用时间相近。【不良反应】常见眩晕和心率过慢；少见有支气管痉挛和呼吸困难；罕见发热、皮疹和咽痛（粒细胞减少）。【禁忌症】禁用于支气管哮喘，心源性休克，度 房室传导阻滞，重度心力衰竭，窦性心动过缓。对甲状腺功能低下，肝肾功能低下，糖尿病，充 血性心衰者慎用。【注意事项】剂量需要个体化。长期用药必须 逐渐减量停药，一般为2周，至少需经3天；该 药可引起血糖降低，糖尿病者应用要查血糖。【用法和剂量】开始510mg，每日34次，每 3天可增加1020mg，可渐增至每日200mg。【制剂】片剂 每片10mg。阿替洛尔 atenolol 美托洛尔 Metoprolol 为
15、选择性的1受体阻断药，作用、临床应用不良反应及注意事项等同普萘洛尔。治疗心绞痛时阿替洛尔口服每日一次，一次100mg，或2550mg/次，1日2次；美托洛尔口服开始2550mg/次，1日23次，以后根据需要可增加至每日450mg，分3次服。卡维地洛：卡维地洛：阻断阻断 2 2、1 1和和 受体，受体，治疗心绞痛、心功能不全和高血压治疗心绞痛、心功能不全和高血压 常用于抗心绞痛的钙拮抗药：硝苯地平 nifedipine 心痛定 维拉帕米 verapamil 异搏定 地尔硫卓 diltiazem 硫氮卓酮 哌克昔林 perhexilline 双环己哌啶 普尼拉明 prenylamine 心可定 三
16、、钙通道阻滞药 阻断心脏及血管平滑肌的电压依赖性钙通道，降低细胞内Ca2+浓度阻滞。抗心绞痛作用 1.降低心肌耗氧量：心肌收缩力，心率，血管平滑肌松弛，血压，心脏负荷，心肌耗氧量。2.舒张冠状血管：冠脉中较大的输送血管及小阻力血管有扩张作用；增加侧支循环。3.保护作用：缺血心肌细胞抑制Ca2+内流而起保护作用。临床应用 对变异型心绞痛效果好，稳定型及心梗均有效 硝苯地平（心痛定）：扩冠作用强，对变异型心绞痛最有效，尤适用伴高血压者；维拉帕米（异博定）：扩冠作用弱，不单独用于变异型心绞痛，对稳定型心绞痛有效，普萘洛尔合用抑制心收缩力及传导，慎用。对伴心衰、窦房结或房室传导阻滞的心绞痛患者禁用 地尔硫卓：变异型、稳定型和不稳定型心绞痛 硝苯地平硝苯地平 (心痛定心痛定)变异型变异型首选首选 对伴有高血压及心率加快者更适宜对伴有高血压及心率加快者更适宜 受体阻断药合用受体阻断药合用 维拉帕米维拉帕米 (异搏定异搏定)：不单独用于变异型心绞痛；不单独用于变异型心绞痛；受体阻断药合用协同受体阻断药合用协同 慎用慎用 地尔硫卓地尔硫卓 ：各型均可：各型均可 1.1.变异型心绞痛：最佳变异型心绞痛：
