1、概概 述述 过过敏敏性性疾疾病病（哮哮喘喘、荨荨麻麻疹疹）消消化化道道溃溃疡疡组组胺胺抗抗过过敏敏抗抗溃溃疡疡H1受体受体 H3受体受体 H2受体受体 中枢神经系统中枢神经系统 参与血压、心率和体温的控制，涉及偏头痛、学习参与血压、心率和体温的控制，涉及偏头痛、学习 H4受体受体 胃、十二指肠壁细胞膜胃、十二指肠壁细胞膜 激活腺苷酸环化酶，产生激活腺苷酸环化酶，产生cAMP与与Ca2+激活胃壁细激活胃壁细胞的质子泵胞的质子泵胃酸和胃蛋白酶胃酸和胃蛋白酶 小肠、脾、免疫细胞小肠、脾、免疫细胞 参与感染、过敏参与感染、过敏 支气管和胃肠道平滑肌支气管和胃肠道平滑肌 平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管壁通
2、透性增加，平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管壁通透性增加，腺体分泌增多腺体分泌增多红肿红肿 酞茂异喹酞茂异喹 NHNNH2COOH组胺酸脱羧酶NHNNH2HistidineHistamine储存组胺组胺的体内生化途径组胺的体内生化途径 肥大细胞肥大细胞 嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞 肥粒肥粒 大细大细 细胞细胞 胞胞 抗原抗原 IgE 组胺组胺 其它过敏介质其它过敏介质 磷脂酶磷脂酶 H1受体受体 过敏反应过敏反应 抗过敏药抗过敏药 抗溃疡药抗溃疡药 H1受体拮抗剂受体拮抗剂 过敏介质阻滞剂过敏介质阻滞剂 经典的经典的 无中枢无中枢作用的作用的 H2受体拮抗剂受体拮抗剂 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 前列腺
3、素类化合物前列腺素类化合物 消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计约有人估计约有5-10%的人在其一生中某一时期，的人在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡患过胃或十二指肠溃疡 症状：胃液分泌过多，使胃壁消融损伤症状：胃液分泌过多，使胃壁消融损伤 对胃酸和胃蛋白酶产生、分泌过程以及拮抗对胃酸和胃蛋白酶产生、分泌过程以及拮抗H2受体所产生的作用的认识受体所产生的作用的认识H2受体拮抗受体拮抗剂剂 常见的胃溃疡常见的胃溃疡 特殊类型的胃溃疡特殊类型的胃溃疡 1、缓解症状缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2、治愈率
4、高（现已达治愈率高（现已达90%）3、防止复发和并发症防止复发和并发症 4、免除药物的副反应免除药物的副反应 5、价廉易得价廉易得 临床对抗溃疡药物的要求临床对抗溃疡药物的要求 发病机制发病机制“平衡学说”平衡学说”“平衡学说平衡学说”：侵袭因素和防御因素：侵袭因素和防御因素 侵袭因素：胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌侵袭因素：胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌 (Helicobacter pyloriHelicobacter pylori)等等 防御因素：碳酸氢盐、胃黏液屏障和前列腺素等防御因素：碳酸氢盐、胃黏液屏障和前列腺素等 针对侵袭因素的药物治疗针对侵袭因素的药物治疗 抗酸剂抗酸剂 碳酸氢钠、氢氧化
5、铝等碳酸氢钠、氢氧化铝等 胃酸分泌抑制剂胃酸分泌抑制剂 70年代后年代后 H2受体拮抗剂受体拮抗剂 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 抗微生物药抗微生物药杀灭幽门螺杆菌药物杀灭幽门螺杆菌药物 针对防御因素的治疗针对防御因素的治疗 使用具有细胞保护作用的药物（如硫糖铝、使用具有细胞保护作用的药物（如硫糖铝、胶体铋、前列腺素激动剂等），促进碳酸氢胶体铋、前列腺素激动剂等），促进碳酸氢盐的分泌，或提高胃黏液层厚度等方式盐的分泌，或提高胃黏液层厚度等方式 HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物
6、底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵s s 胃酸分泌原理胃酸分泌原理 抑制胃酸过量分泌的途径抑制胃酸过量分泌的途径 H2受体拮抗剂、受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂、胃泌乙酰胆碱受体拮抗剂、胃泌素受体拮抗剂素受体拮抗剂 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 前列腺素类化合物前列腺素类化合物 40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应、损伤和胃酸分泌的生理调节反应、损伤和胃酸分泌的生理调节 NHNNH2 组胺（Histamine）第一节第一节 H2受体拮抗剂受体拮抗剂（H2 Receptor Antagonists）ONHCl 20世纪世纪40年代出现的
7、抗组胺药物，可有效地减年代出现的抗组胺药物，可有效地减弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 猜想猜想：存在组胺受体的两个亚型，并把可能在：存在组胺受体的两个亚型，并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体受体 盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 1964年，以药理学家年，以药理学家Black博士为首的研究小组，开始博士为首的研究小组，开始了了H2受体拮抗剂的研究工作受体拮抗剂的研究工作 抑制胃酸分泌的抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物抗胃溃疡的药物
8、 一、一、Cimetidine的药物设计的药物设计 信心十足信心十足 H2受体拮抗剂的发展受体拮抗剂的发展 合理药物设计合理药物设计 Rational drug design HNNNH2Histamine NNHCH3NH2H2激动剂：位阻大，限激动剂：位阻大，限制了侧链的自由旋转制了侧链的自由旋转 HNNNH3生理生理pH pH 提示：寻找拮抗剂，应该降提示：寻找拮抗剂，应该降低侧链氮原子的电子密度低侧链氮原子的电子密度 N脒基组胺脒基组胺 激动激动/拮抗拮抗 HNNH2HNHNN提示：提示：H2受体存在两个阴离子性质的部受体存在两个阴离子性质的部位。寻找拮抗剂，咪唑环和侧链末端氮位。寻找
9、拮抗剂，咪唑环和侧链末端氮原子应该距离要远些原子应该距离要远些 NHNNH2保留部分保留部分保留部分保留部分保留部分保留部分保留部分保留部分改变部分改变部分改变部分改变部分改变部分改变部分改变部分改变部分NHNNH3+NHNNH3+组组组组胺胺胺胺激活受体激活受体激活受体激活受体NHNNH3+NHNNH3+受体结合点受体结合点受体结合点受体结合点额外功能基额外功能基额外功能基额外功能基拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体HNNNHNH2HNSKF 91486 拮抗活性拮抗活性6-8倍倍，弱激动作用弱激动作用 HNNNHNHSCH3SKF 91581 侧链无碱性侧链无碱性，不具电荷而具极性，激动不具
10、电荷而具极性，激动（-），），弱拮抗弱拮抗 HNNNHNHSCH3布立马胺（布立马胺（burimamide）高选择性，高选择性，H2受体拮抗剂受体拮抗剂 不可口服（不可口服（100）1.侧链氨基与受体的激动剂键合部位侧链氨基与受体的激动剂键合部位结合结合 2.末端氨基与受体的拮抗剂键合部位末端氨基与受体的拮抗剂键合部位结合结合 3.咪唑键合部位咪唑键合部位 4.降低碱性可以提高拮抗活性降低碱性可以提高拮抗活性 动态构效关系分析动态构效关系分析 吸电子基吸电子基 有利于有利于型型 推电子基推电子基 有利于有利于型型 HNNRHHNNRNNRH 1，4-互互变变异异构构 1，5-互互变变异异构构咪
11、咪唑唑衍衍生生物物的的质质点点平平衡衡型型型型正离子正离子NHNNHNHS布立马胺的主要质点之一是阳离子（布立马胺的主要质点之一是阳离子（40%），），1，4-互变异构体最少；而组胺的主要质点是互变异构体最少；而组胺的主要质点是1，4-互变异互变异构体（近构体（近80%），阳离子只占少部分（约），阳离子只占少部分（约3%）两者占优势的质点各不相同两者占优势的质点各不相同 研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相同的胺相同的1，4-互变异构体互变异构体，则拮抗作用可能，则拮抗作用可能增强增强 明确了明确了进一步研究的方向进一步研究的方向是通过基的变化，
12、是通过基的变化，增加增加1，4-互变异构体的量互变异构体的量 HNNHSNNSH将将Burimamide侧链中的一个侧链中的一个次甲基次甲基换成电负性较大换成电负性较大的的硫原子硫原子，形成含硫四原子链，形成含硫四原子链 在咪唑环的在咪唑环的5 位接上供电子的位接上供电子的甲基甲基，得到，得到甲硫咪特甲硫咪特 生理生理pH下，甲硫米特的下，甲硫米特的1，4-异构体占优势异构体占优势 体外试验，拮抗活性比体外试验，拮抗活性比Burimamide强强8-9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强起的胃酸分泌作用，强 5倍倍 活性强度和安全性都达到
13、临床试用的要求活性强度和安全性都达到临床试用的要求 在初步的临床研究中，观察到在初步的临床研究中，观察到肾损伤肾损伤和和粒细胞粒细胞缺乏症缺乏症，试验被迫终止，试验被迫终止 “我们接到公司的电话，我们接到公司的电话，说甲硫米特遭到禁说甲硫米特遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”拮抗作用增强拮抗作用增强 活性是布立马胺的活性是布立马胺的10倍，但引起肾脏倍，但引起肾脏损害和粒细胞缺乏损害和粒细胞缺乏 NNSNHCNHCH3SHNNSNHCNHCH3SCH3HNNSNHCNHC
14、H3NCNCH3H硫硫代代布布立立马马胺胺甲甲硫硫米米特特西西咪咪替替丁丁西咪替丁的发现西咪替丁的发现-开辟了抗溃疡药新领域开辟了抗溃疡药新领域 HNNNH2HNNNHNH2NHHNNNHNHSCH3HNNSNHNHSCH3HNNNH2CH3HNNSNHNHSCH3CH3HNNSNHNHNCH3CH3CN12345HistamineLead compound12N-脒脒基基组组胺胺组组胺胺激激动动拮拮抗抗剂剂31972,Black.(Burimamide)布布立立马马胺胺抑抑酸酸作作用用是是 2 的的100倍倍口口服服生生物物利利用用度度低低4硫硫代代布布立立马马胺胺(Thiaburimami
15、de)抑抑酸酸活活性性有有所所增增强强推推电电子子基基团团H2受受体体激激动动作作用用咪咪唑唑环环 5位位5甲甲硫硫米米特特(Metiamide)活活性性是是3 的的10倍倍,口口服服有有效效肾肾损损伤伤及及中中性性粒粒细细胞胞缺缺症症6西西咪咪替替丁丁(Cimetidine)活活性性强强于于5,无无5 的的毒毒副副作作用用1977年年上上市市 HNNSNHNHNCH3CH3CN 西咪替丁是第一个上市（西咪替丁是第一个上市（77年，英国）的年，英国）的H2受受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是物，刚上市时的价格是20美元美元/1
16、00粒，是第一粒，是第一个年销售额超过个年销售额超过10亿美元的药物，以后在世界亿美元的药物，以后在世界上上100多个国家获准上市，多个国家获准上市，“重磅炸弹重磅炸弹”长期应用可引起轻微的性功能障碍及乳房发育长期应用可引起轻微的性功能障碍及乳房发育 0620622005年诺贝尔生理学年诺贝尔生理学/医学奖医学奖 Barry J.Marshell J.Robin Warren（Australia）消化性溃疡的细菌学说：胃部有幽门螺旋杆菌消化性溃疡的细菌学说：胃部有幽门螺旋杆菌的感染的感染 二、二、H2受体拮抗剂的结构类型受体拮抗剂的结构类型 咪唑类（第一代）咪唑类（第一代）HNNSNHNHNCH3CH3CN西咪替丁（西咪替丁（cimetidine）性质性质 1咪唑环：弱碱性，饱和水溶液咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pH9 2氰基胍：中性，强酸条件下（氰基胍：中性，强酸条件下（pH 1）高温）高温100加热加热2小时，氰基失去；小时，氰基失去；稀酸溶液中，氰基稀酸溶液中，氰基氨甲酰胍氨甲酰胍加热加热胍胍 3代谢：代谢：S氧化，咪唑环甲基羟基化氧化，咪唑环甲基羟基化 4对细胞色素对细胞色素P-
