1、Anti-epileptic drugs and Anticonvulsants 抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药 1.掌握苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、掌握苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、乙琥胺在各类型癫痫发作时选用的原则、乙琥胺在各类型癫痫发作时选用的原则、作用特点和不良反应。作用特点和不良反应。2.熟悉抗癫痫药应用的注意事项，硫熟悉抗癫痫药应用的注意事项，硫酸镁的作用特点及不良反应；了解酸镁的作用特点及不良反应；了解癫痫的分型和一些新的抗癫痫药。癫痫的分型和一些新的抗癫痫药。教学大纲教学大纲 第一节第一节 抗癫痫药抗癫痫药 antiepileptic drugs 癫痫是一类慢性癫痫是一
2、类慢性、反复性反复性、突然发作性大脑机突然发作性大脑机能失调能失调，其特征为发作时大脑局部病灶神经元突发其特征为发作时大脑局部病灶神经元突发性的异常高频放电并向周围组织扩散性的异常高频放电并向周围组织扩散，出现短暂的出现短暂的大脑功能失调大脑功能失调。表现表现：突发、短暂、反复发作（运动、感觉、意突发、短暂、反复发作（运动、感觉、意识和植物神经功能异常甚至精神等脑功能紊乱）识和植物神经功能异常甚至精神等脑功能紊乱）,可可伴有脑电图改变伴有脑电图改变。原发性：（病因未明）原发性：（病因未明）继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等所致。等所致。一一.
3、概述概述 脑部存在病灶，异常高频放电脑部存在病灶，异常高频放电;病灶所处部位，放电病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重。发病机制：发病机制：病灶内大量神经元突然同时去极化，产生高病灶内大量神经元突然同时去极化，产生高频、同步、爆发式放电，并扩散至病灶周围正常频、同步、爆发式放电，并扩散至病灶周围正常脑组织，使更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作。脑组织，使更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作。GABA A受体的抑制作用减弱，受体的抑制作用减弱，GABA能神经抑制性功能降低；能神经抑制性功能降低；人类调控人类调控P/QCa2+、Na+和和K+
4、通道的通道的基因变异，细胞膜对其通透性改变。基因变异，细胞膜对其通透性改变。癫痫发作的分类癫痫发作的分类 1 局限性局限性(部分性部分性)发作发作 1.1 单纯性局限性发作单纯性局限性发作 1.2 复合性局限性发作复合性局限性发作(神经运动性发作神经运动性发作)2 全身性全身性 2.1 失神性发作失神性发作(小发作小发作)2.2 肌阵挛性发作肌阵挛性发作 2.3 强直强直-阵阵挛挛性发作性发作(大发作大发作)2.4 癫痫癫痫持续状态持续状态 抗癫痫药的作用，有两种方式：抗癫痫药的作用，有两种方式：抑制病灶神经元过度放电。抑制病灶神经元过度放电。作用于病灶周围正常神经组织，遏制异常作用于病灶周围
5、正常神经组织，遏制异常 放电的放电的扩散。扩散。抗癫痫药作用的分子机制：抗癫痫药作用的分子机制：增强增强GABA的作用或干扰的作用或干扰Ca2+、Na+和和K+通道。通道。二、常用抗癫痫药二、常用抗癫痫药（一）苯妥英钠（一）苯妥英钠（phenytoin sodium,大仑丁大仑丁dilantin）：）：二苯乙内酰脲的钠盐。二苯乙内酰脲的钠盐。(1)阻滞电压依赖性阻滞电压依赖性Na+通道，减少通道，减少Na+内流。内流。(2)阻滞电压依赖性阻滞电压依赖性Ca+通道，抑制通道，抑制Ca+内流。内流。(3)抑制钙调素激酶活性，减少抑制钙调素激酶活性，减少Ca+依赖性兴奋性递依赖性兴奋性递质的释放。质
6、的释放。(4)抑制神经末梢对抑制神经末梢对GABA的摄取，诱导的摄取，诱导GABA受体受体增生，间接增强增生，间接增强GABA的作用，使的作用，使Cl 内流增加而内流增加而出现超极化。出现超极化。(5)抑制抑制K+外流，延长动作电位时程和不应期。外流，延长动作电位时程和不应期。1 1、作用机制、作用机制:抑制异常放电向正常组织扩散抑制异常放电向正常组织扩散 2 2、药理作用和临床应用、药理作用和临床应用 (1)(1)抗癫痫抗癫痫：治疗大发作和局限性发作的首选药，：治疗大发作和局限性发作的首选药，对小发作无效。（不能抑制癫痫病灶异常放电，对小发作无效。（不能抑制癫痫病灶异常放电，但可抑制异常放电
7、向周围正常组织扩散）但可抑制异常放电向周围正常组织扩散）(2)(2)治疗疼痛综合征治疗疼痛综合征：治疗外周神经痛、三叉神经、：治疗外周神经痛、三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛等（机制：膜稳定作用）坐骨神经、舌咽神经痛等（机制：膜稳定作用）(3)(3)抗心律失常抗心律失常：室性心律失常，特别是强心苷中：室性心律失常，特别是强心苷中毒所致。毒所致。(1)口服吸收慢而不规则，明显的个体差异，非线性消除，口服吸收慢而不规则，明显的个体差异，非线性消除，血药浓度低于血药浓度低于10g/ml时按一级动力学消除，高于此浓度时按一级动力学消除，高于此浓度按零级动力学消除按零级动力学消除。用药需个体化。用药需个体
8、化。(2)连续服用治疗量需经连续服用治疗量需经610天才能达到有效血药浓度。天才能达到有效血药浓度。因此，常先用因此，常先用苯巴比妥苯巴比妥等作用较快的药物控制发作，在等作用较快的药物控制发作，在改用改用苯妥英钠苯妥英钠的同时，一般将本药与前用的药合用的同时，一般将本药与前用的药合用710天。治疗癫天。治疗癫痫痫持续状态时宜静脉注射。持续状态时宜静脉注射。(3)肝药酶诱导剂。肝药酶诱导剂。(4)血药浓度血药浓度10g/ml有效抑制大发作有效抑制大发作,20g/ml左右即可出左右即可出现毒性反应。现毒性反应。3 3、体内过程、体内过程 4 4、不良反应及注意不良反应及注意：血药浓度血药浓度10g
9、/ml有效抑制大发有效抑制大发作作,20g/ml左右即可出现毒性反应左右即可出现毒性反应 局部刺激局部刺激:胃肠道反应胃肠道反应，静注可致静脉炎静注可致静脉炎。齿龈增生齿龈增生:久用常见胶原代谢障碍久用常见胶原代谢障碍，引起结缔引起结缔 组织增生所致组织增生所致。神经系统反应神经系统反应:主要小脑前庭功能障碍主要小脑前庭功能障碍（眼球震眼球震 颤颤、眩晕眩晕、共济失调等共济失调等）停药停药3 36 6个月可消退个月可消退。血血药浓度大于药浓度大于40g/ml可致精神错乱可致精神错乱，50g/ml以上出以上出现昏睡现昏睡、昏迷昏迷。过敏反应过敏反应:粒细胞粒细胞，血小板血小板，再障再障，肝功能肝
10、功能 损害损害。加速加速VitD代谢代谢;还可引起叶酸吸收及代谢障碍还可引起叶酸吸收及代谢障碍。致畸反应致畸反应，妊娠禁用妊娠禁用。5、药物相互作用：药物相互作用：本品血浆蛋白结合率高（本品血浆蛋白结合率高（90%90%），肝药酶诱），肝药酶诱导作用，可与其他药物产生相互作用（如保泰导作用，可与其他药物产生相互作用（如保泰松、避孕药、糖皮质激素、双香豆素等）。松、避孕药、糖皮质激素、双香豆素等）。（二）卡马西平（二）卡马西平(Carbamazepine)又名酰胺咪嗉又名酰胺咪嗉 60年代开始用于治疗三叉神经痛年代开始用于治疗三叉神经痛，70年代开始年代开始用于治疗癫痫用于治疗癫痫。多年临床应用
11、证明多年临床应用证明，卡马西平是一卡马西平是一种有效的广谱抗癫痫药种有效的广谱抗癫痫药。对精神运动性发作对精神运动性发作，大发大发作效好作效好，对小发作效差对小发作效差。对锂盐无效的躁狂症有效，对中枢性疼痛症对锂盐无效的躁狂症有效，对中枢性疼痛症（如：三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效优于苯妥（如：三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效优于苯妥英纳。英纳。不良反应：不良反应：头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调，但本品治头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调，但本品治疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反应，有骨髓抑制、过敏反应（肝损伤）、心律失常应，有骨髓抑制、过敏反
12、应（肝损伤）、心律失常等。有条件监测血浓，调整剂量。等。有条件监测血浓，调整剂量。作用机制：作用机制：与苯妥英钠相似，治疗浓度阻滞与苯妥英钠相似，治疗浓度阻滞Na+、Ca2+通通透性，提高放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散，透性，提高放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散，提高脑内提高脑内GABA浓度增强其抑制。浓度增强其抑制。(三三)苯巴比妥（苯巴比妥（Phenobarbital）抗抗癫痫作用机制抗抗癫痫作用机制 增加增加GABA介导的介导的Cl-内流内流,引起膜超级化引起膜超级化.阻断突触前膜阻断突触前膜Ca2+的摄取的摄取,减少减少Ca2+依赖性神经递依赖性神经递质的释放质的释放.高浓度阻断高浓度阻
13、断Na+和和Ca2+通道通道.抗癫痫作用对大发作效好，可作首选药之一，抗癫痫作用对大发作效好，可作首选药之一，对精神运动性发作，部分发作有效，但对小发作效对精神运动性发作，部分发作有效，但对小发作效果差。本品中枢抑制作用较强，不作长期维持用药。果差。本品中枢抑制作用较强，不作长期维持用药。（四）乙琥胺（四）乙琥胺（ethosuximide）临床主要用于失神小发作，疗效好，临床主要用于失神小发作，疗效好，副作用及副作用及耐受性产生少，防治小发作的首选药。耐受性产生少，防治小发作的首选药。作用机制作用机制:抑制抑制T型型Ca2+通道。通道。对其它癫痫无效对其它癫痫无效.（五）丙戊酸钠（五）丙戊酸钠
14、（sodium valproate）属广谱类抗癫痫药，对属广谱类抗癫痫药，对各种类型都有效。各种类型都有效。对失神小发作疗效优于乙琥胺。但肝毒性大对失神小发作疗效优于乙琥胺。但肝毒性大 严重致肝衰竭严重致肝衰竭 死亡，临床仍选用乙琥胺。死亡，临床仍选用乙琥胺。机制：抑制机制：抑制GABA代谢，增强代谢，增强GABA功能。功能。抑制抑制Na+通道和通道和T型型Ca2+通道。通道。（六）拉莫三嗪（六）拉莫三嗪（lamotrigine）本品口服吸收完全，生物利用度为本品口服吸收完全，生物利用度为100%。阻断电压阻断电压-使用使用-依赖性依赖性Na+通道，并能减少通道，并能减少谷氨酸的释放。谷氨酸的
15、释放。临床主要用于癫痫单纯部分性发作、复杂部临床主要用于癫痫单纯部分性发作、复杂部分性发作及失神性小发作。分性发作及失神性小发作。常见不良反应为恶心、头痛、视物模糊、眩常见不良反应为恶心、头痛、视物模糊、眩晕和共济失调。晕和共济失调。（七）（七）苯二氮卓类苯二氮卓类 地西泮地西泮 癫痫持久状态首选癫痫持久状态首选（iv）。硝西泮硝西泮(nitrazepam)(nitrazepam)氯硝西泮氯硝西泮（clonazepamclonazepam）主要用于小发作，但主要用于小发作，但引起嗜睡，不作首选引起嗜睡，不作首选 三三、根据临床发作类型根据临床发作类型，正确合理选用抗癫痫药物正确合理选用抗癫痫药
16、物 1 1、大发作大发作：苯妥英钠苯妥英钠、卡马西平卡马西平、苯巴比妥等苯巴比妥等 2 2、癫痫持续状态：癫痫持续状态：地西泮首选地西泮首选（iviv）3 3、精神运动性发作：精神运动性发作：卡马西平卡马西平、苯妥英钠等苯妥英钠等 4 4、小发作：乙琥胺小发作：乙琥胺（首选首选）、丙戊酸钠丙戊酸钠、硝西泮硝西泮。第三节第三节 抗惊厥药抗惊厥药 惊厥是由于中枢神经系统过度兴奋而引起惊厥是由于中枢神经系统过度兴奋而引起的一种症状的一种症状，表现全身骨骼肌不自主的强烈收表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩缩，全身骨骼肌呈强直性或阵挛性抽搐全身骨骼肌呈强直性或阵挛性抽搐，常见常见于小儿高热于小儿高热、破伤风破伤风、子痫和中枢兴奋药中毒子痫和中枢兴奋药中毒等引起的惊厥等引起的惊厥。常用药物：巴比妥类常用药物：巴比妥类、苯二氮苯二氮卓类卓类（地西洋地西洋iviv ）、水合氯醛水合氯醛、硫酸镁硫酸镁。硫酸镁（硫酸镁（magnesium sulfate）给药途径不同而产生不同的药理效应给药途径不同而产生不同的药理效应 口服：口服：泻下和利胆泻下和利胆 注射：注射：抗惊厥、降压抗惊厥、降压 抗惊厥：抗惊厥：M
