1、抗组织胺药物在 皮肤科的临床应用 几个有关的概念 一、介质 贮存于细胞内或体液内的非活性物质或属于酶的前驱物。免疫反应介质激活（释放）效应细胞受体生理反应或组织损伤。几个有关的概念 类症反应介质分为六类（一）生物胺：组胺、五羟色胺等。（二）蛋白酶类、多肽：激肽。（三）补体系统：包括多种血浆蛋白成分。（四）类脂质介质：前列腺素、白三烯等。（五）溶酶体酶（六）淋巴因子 二、组织胺及其作用 1910年Dalie等首先证实了组织胺的存在，由组氨酸脱羧基而成。贮存于肥大细胞、嗜碱性细胞的分泌颗粒内，I型变态反应或非免疫因素可引起释放。阿托品、吗啡、阿司匹林、可待因、蚊毒、细菌毒素、龙虾、磨菇、热、压力、
2、磨擦及神经精神因素）。20年代组胺被认识为某些过敏性疾病（鼻炎、荨麻疹）的主要致病介质。组胺与效应细胞H1、H2受体结合，产生以下作用 二、组织胺及其作用（一）皮肤、粘膜毛细血管扩张，通透性增高，血浆渗出（红斑、风团、水肿、休克）（二）支气管平滑肌痉挛（哮喘、呼吸困难）（三）胃肠道平滑肌痉挛（腹痛、腹泻）（四）胃酸分泌增多（H2受体）（五）刺激神经末梢（搔痒、疼痛）（六）心率加快（H2受体）三、组织胺受体 H1受体：1966年Ash等首先命名。H2受体：1972年Black等实验证实。H3受体：调节组胺生物合成与释放。组织胺受体存在于机体多种细胞表面，如血管、平滑肌等。其中H1与H2分布比例不
3、同。四、组织胺受体拮抗剂（抗组胺药）1937年Stanb和Bovet发现了组胺拮抗剂：1942年第一个抗组胺药（Antergan）进入市场，1945年化学合成苯海拉明，从1942-1981年间共有超过40种第一代抗组胺药问世，治疗过敏性疾病具有“安全、灵验、方便、价廉”特点，同时又存在“困倦、耐受、短效、干渴”的缺点，为了克服第一代的缺点，80年代开始，第二代无嗜睡作用的抗组胺药先后问世，以后又有H2受体拮抗剂应用于临床。组织胺H1受体拮抗剂 按有无镇静作用分为两类 一、传统抗组胺药 二、非镇静抗组胺药（第二代）一、传统抗组胺药（一）药理作用及体内代谢 均具有乙胺基结构（R1 X-CH2-CH
4、2-N R）R2 R 与组织胺侧链相似，两者可竞争组胺H1受体，使组胺无法与H1受体结合，从而对抗组胺多种反应，但不能阻断组织胺全部生物学效应，不能阻止或减少组胺释放；不能破坏及对抗中和组胺；尚有抗五羟色胺及抗乙酰胆碱作用。对组胺H2受体无作用。口服吸收良好，30分钟（注射15分钟）发挥作用，1-2小时达峰值，维持3-6小时。分布全身（含血脑屏障、胎盘、乳汁）、70-90%在肝内代谢、灭活，24小时内从尿排出，不影响肾功能。作用与受体部位药浓度成正比。（二）特点 分子量小；亲脂性，易透过血脑屏障；中枢 抑制作用与药物品种、剂量、机体敏感性有关；副作用、嗜睡、口干、厌食、头晕、尿潴留，可 降低儿
5、童学习能力。（三）适应症 1、变态反应性皮肤病（主要是第一型）2、过敏，非过敏性搔痒性皮肤病（四）临床常用种类 依取代基化学结构不同大体上分为六类：类别 药名 药理学特点 用途、应用注意事项 氨烃醚类（乙醇胺类）*苯海拉明（可太敏）1、抗组胺作用强 2、中枢镇静作用显著 3、较强抗胆碱作用 抗过敏；抗震颤麻痹及心律不齐止呕抗晕动。青光眼慎用，偶致皮疹及粒细胞 。用6个月以上可致贫血。*乘晕宁（茶苯海明）苯海拉明+氨茶碱。主用于止呕防晕车、晕船。美芬铵 卡巴沙明 多西那敏 苯托沙敏 恩布那敏 曲美苄胺 溴苯海拉明 类别 药名 药理学特点 用途、应用注意事项 烃胺类*扑尔敏(氯屈米通)1、抗组胺作
6、用强 2、中枢抑制作用轻微，适用于白天 3、有些药物有中枢兴奋作用 抗胆碱作用轻微。宜于儿童及白天应用。可预防输血反应。*苯茚胺（抗敏胺）抗组胺作用持久，缓和。略有兴奋作用，有失眠、口干、纳减、胃肠不适。*溴屈米通 作用及副作用同扑尔敏*抗感明（屈米通）常有思睡及胃肠道刺激副作用。*安静太 作用强而快。有局麻作用。类别 药 名 药理学特点 用途、应用注意事项 哌 嗪 类*安它乐(盐酸羟嗪)1、抗组胺作用强 2、有中枢镇静，安定作用 3、具镇吐作用 4、可致畸 主用于皮肤划痕症，寒冷性荨麻疹及止痒。6岁以下慎用，婴儿忌用*敏克嗪（氯苯甲嗪）对迷走及前庭神经有抑制作用，可防止晕船、晕车。*安其敏（
7、氯苯丁嗪）可治疗晕船、晕车，有致畸作用*克敏嗪 抗5-羟色胺作用较强；有平喘作用。抗敏哌嗪 西替利嗪 桂利嗪 氯桂嗪 去氯羟嗪 奥沙米特 类别 药名 药理学特点 用途、应用注意事项 乙烯二胺类*去敏灵(朴敏宁)1、抗组胺作用与乙醇胺类大致相同 2、有中等强度镇静作用 3、可致胃部不适 4、有局部麻作用 作用较苯海拉明略强而持久。可有口干恶心。偶见粒细胞减少。局部外用可致皮炎*赛更定（安替根）有较强抗5-羟色胺作用及相当程度抗胆碱作用。对寒冷性荨麻疹效果显著。思睡作用比扑尔敏强。青光眼禁忌。*安他诺林（安替心）作用较弱。有抗胆碱作用。新安替根 安他唑啉 美沙吡啉 西尼二胺 类别 药名 药理学特点
8、 用途、应用注意事项 吩噻嗪类*非那根(异丙嗪)*异丁嗪 二甲替嗪 阿利马嗪 美奎他嗪 丙酰马嗪 1、抗组胺作用较乙醇胺类强而持久 2、镇静作用显著 3、明显抗胆碱作用及止吐 4、可致光敏感 嗜睡明显，伴口干及胃肠刺激，忌与碱性及生物碱类药物配伍。光敏者禁忌，青光眼慎用，肝肾功能减退者慎用。可用于人工冬眠。作用较非那根强，镇静作用亦强，可出现粒细胞减少症。其 它 *苯噻啶 1、抗组胺作用与乙醇胺相当 2、抗5-羟色胺作用较强 3、抗胆碱作用轻微 治偏头痛，血管性水肿、红斑肢痛症等，嗜睡、乏力、偶面红、肌痛、头晕。注意血象变化。忌用于前列腺肥大，尿闭及闭角型青光眼患者。传统抗组胺药作用比较 抗组
9、胺活性 抗胆碱能活性 镇静作用 止吐作用 胃肠道作用 乙醇胺类（苯海拉明）+-+-+-+烃胺类（扑尔敏）+-+-+0+哌嗪类（安它乐）+-+-+-+乙二胺类（赛更定）+-+0+-+0+吩噻嗪类（非那根）+-+0（五）副作用与应用注意事项 1、中枢镇静作用：几乎均有不同程度中枢抑制作用，程度与个体敏感性 及药物品种有关。思睡、乏力、晕眩。可能是通过拮抗脑 的内源性组胺所致觉醒反应。2、抗胆碱作用：部分有不同程度抗乙酰胆碱作用：口干、面红、视物 模糊、眼压升高、心跳、便秘、尿潴留。3、体重增加 赛更啶、酮替芬等抗5-羟色胺，抑制下丘脑饱觉中枢，能促进食欲，使体重增加。空腹服药可减轻。4、心律率乱
10、部分可致QT间期延长，导致尖端扭转型室性心动过速。安它乐、苯海拉明偶见。5、致畸作用 哌嗪类可致动物畸胎，禁用于妊娠早期患者。6、兴奋作用：苯茚胺，非那根对儿童常有兴奋作用一惊厥，为儿童过量用药中毒信号。7、胃肠作用：厌食、恶心、呕吐、腹泻、便秘。上腹痛等。8、光敏作用：非那根、去敏灵、苯海拉明等可致光敏。9、血液系统影响 罕见，粒细胞减少症、溶血性贫血、血小板减少症。使用注意事项 禁用于昏睡状态及已服大量中枢抑制剂者，青光眼、尿闭、狭窄性胃溃疡、幽门梗阻、饮酒、及对本品过敏者。慎用于司机、高空作业等人员及妊娠、甲亢、前列腺肥大、癫痫及肝肾功能不全者。注意同类药可交叉过敏。注意派嗪类致畸性。与
11、皮质类固醇同用，可减低后者疗效。变应原试验期间，在试验前2448小时停用。二、非镇静抗组胺药（第二代H1受体拮抗剂）(一)药理作用及体内代谢 80年代问世。结构与传统类不同，在靶细胞H1受体部位与受体结合，是组胺可逆性竞争性拮抗剂。部分制剂能干扰介质从肥大细胞释放，减少炎症细胞聚集；作用于白三烯、前列腺素或产生抗血小板活化因子等而抑制后期的过敏反应。不通过血脑屏障，故无中枢抑制。但超剂量时镇静发生率增加。抗5-羟色胺、抗胆碱作用较弱。(一)药理作用及体内代谢 一般来说，第二代抗组胺药结构中其核心部位相似，而其毗连的侧链不同决定了它的吸收、分布和清除。口服吸收好，大多数有高血浆蛋白结合率（90%
12、）。其中息斯敏、酮替芬、氯雷它定亲脂。除了西替利嗪、非索那丁、皿治林外，几乎所有制剂均在肝代谢为活性产物。在肝经细胞色素P450酶代谢，如因肝疾患或肝细胞色素P4503A4系统受抑制，则母药积蓄可产生心脏毒性。药理作用为降低血管通透性、缓解搔痒，松弛平滑肌。第二代抗组胺药疗效与其血清浓度关系不大，其作用持续时间不能单独从其代谢半衰期来预测，其抑制活性可持续至给药后18天（息斯敏），一般不会随时间而失效。（二）特点 不易透过血脑屏障，无中枢抑制；抗胆碱作用轻。口服维持时间长达12-24小时；某些药物可产生心脏毒副作用。（三）适应症 1、荨麻疹：对急性疗效明显优于传统者。但止痒效果欠理想。2、过敏
13、性鼻炎、结膜炎等。（四）副作用 对老人、妊娠、哺乳期妇女副作用较传统者为少。1、嗜睡 “无嗜睡作用”是相对的，存在个体差异及药物之间差异，如加大剂量亦可出现嗜睡，在大样本观察中，西替利嗪、酮替芬、阿伐斯汀嗜睡率均10%。2、抗胆碱作用 极轻（西替利嗪除外）3、体重增加 均有。程度不等。可加速胃排空-饥饿感，以息斯敏、酮替芬较明显。4、心律失常 部分可见1986年起有报导特非那丁、息斯敏引起心律失常的报告。多见于1）加大剂量（为正常量3-4倍）；2）原有肝、心脏疾患、低钾；3）并用大环内酯、唑类抗真菌药等细胞色素P4503A4抑制剂时，使血药浓度 阻滞心肌细胞K+通道 影响心肌细胞复极化延迟 Q
14、-T间期延长及尖端扭转型室性心动过速 心室纤颤死亡，但发生率很低，需57000张处方或5300名患者应用一年，才发生一次。5、致畸作用与哺乳期应用 阿伐斯汀，西替利嗪，氯雷他定-FDA（B级）息斯敏，非索那丁，特非那丁-FDA（C级）药厂一般不推荐第二代抗组胺药用于哺乳期妇女。（五）常用临床种类 1、特非那丁、Terfenadine、Seldane（敏敌）特点：1）无嗜睡；2）无口干（无抗胆碱作用）；3）无食欲及体重增加（无抗5-羟色胺作用）；4）维持时间短。5）偶见心脏毒性。适应症：急、慢性荨麻疹、血管性水肿、寒冷性荨麻疹、肝病 阻塞性搔痒 用法：成人：60mg Bid 儿童：30mg Bi
15、d（612岁）副作用：偶见嗜睡（6.77）、头晕头痛（为扑尔敏之1/2）轻微胃肠不适、皮疹。超量有心脏毒性 2、息斯敏、Hismanal、Astemizole 比利时杨森公司研制，83年问世。特点：起效时间慢，3-5天。维持作用持久（与受体结合后牢固、离解极慢），与受体结合高度选择性，付作用少，无嗜睡，长期服用，食欲、体重增加，偶见心脏毒性。体内过程 空腹服用生物利用度明显增高。不易透过血脑屏障，但可通过胎盘、乳汁，服用三天后起效，最大疗效出现在疗后3-5周，半衰期达13天，停药后疗效尚可持续数周。主要从大便排泄。排泄极慢。适应症：急、慢性荨麻疹（尤其后者）、过敏性鼻炎、哮喘等。用法：成人：1
16、0mg qd 6-12岁：6mg qd 6岁：0.2mg/kg/天 副作用：头痛、呕吐、腹泻、腹痛、皮疹等；肥胖（长期服用后引起。要适当限制碳水化合物摄入，平衡饮食，空腹服药。）心律紊乱-尖端扭转型室性心动过速。其毒性作用与血药浓度密切相关。原因：超剂量服用；与某些药物并用（大环内酯、唑类药、甲氰米胍等）；原有心律失常；原有肝功异常。心脏毒性示意图 过量服用 肝功能不良 药物相互作用 血药浓度升高 阻滞心脏钾离子通道（氯雷他定不阻滞K+通道）尖端扭转性室速（TDP）QT时间延长 心室复极延缓 致死性室性心律失常 死亡 3、开瑞坦Loratadine（氯雷他定）信敏汀(地-氯雷他定)美国先灵葆雅公司研制。特点：无嗜睡；无口干；无体重增加；对红晕、搔痒抑制作用好;半衰期1824小时 作用机理：组胺H1受体拮抗；抑制肥大细胞脱颗粒；抑制粘附分子表达。用法：成人 10m g qd 30kg 10mg qd 30 kg 5mg qd 4、仙特明Zyrtec Cetirizine（西替利嗪、比特力、赛特赞、仙特敏、西可韦）比利时研制。羟嗪（安它乐）代谢物 特点：镇静作用较轻（23）。与茶硷合用，可
