1、抗结核病药抗结核病药 1 2 结核病概述结核病概述 旧称旧称痨病痨病：结核杆菌：结核杆菌感染所致的慢性传染性疾病；以感染所致的慢性传染性疾病；以肺结核最肺结核最常见常见，结核性脑膜炎结核性脑膜炎，肾肾、肠肠、骨结核；骨结核；感染率感染率：世界上世界上1/3人感染人感染，70%在亚洲在亚洲 发病率：发病率：感染人群的感染人群的1/10 每年新增病患者约每年新增病患者约800万万1000万万，死亡人数约死亡人数约200万万300万万;结结核病患者有核病患者有80%是青壮年是青壮年，90%以上在中低收入国家；全球来以上在中低收入国家；全球来看看，每每4秒钟有人感染秒钟有人感染、每每10秒钟有人死于结
2、核秒钟有人死于结核;一个结核病人一个结核病人如果未得到治疗如果未得到治疗，一年可能传染一年可能传染10到到15个人个人。世界防治结核病日：世界防治结核病日：3月月24日日 3 结核病的传播途径-呼吸道 4 结核病的症状及危害 咳嗽咳嗽 胸痛胸痛 咯血咯血 低热低热 咳痰咳痰 5大症状大症状 盗汗、疲乏、盗汗、疲乏、食欲减退等食欲减退等 5 我国是世界上我国是世界上22个结核病高负担国家之一个结核病高负担国家之一，现有结核患者约现有结核患者约500万人万人，结核病患者数量居世界第二位结核病患者数量居世界第二位，其中其中80%的患者在农村的患者在农村。死亡率在传染性疾病中高居第一位死亡率在传染性疾
3、病中高居第一位。目前目前，我国已经实行对传染性肺结核病人进行免费检查和免我国已经实行对传染性肺结核病人进行免费检查和免费抗结核药物治疗费抗结核药物治疗。“防治结核，坚持不懈”防治结核，坚持不懈”6 结核杆菌的发现结核杆菌的发现 20世纪初世纪初，结核病如同癌症一样结核病如同癌症一样，是医学界的一大难题是医学界的一大难题。1882年发现结核杆菌年发现结核杆菌（Mycobecterium Tuberculosis，TB），一类细长弯曲的杆菌一类细长弯曲的杆菌，因有分枝生长的趋势而命名因有分枝生长的趋势而命名。结核杆菌：蓝色素染色结核杆菌：蓝色素染色 德国，科赫德国，科赫 7 1.细胞壁富含脂质细胞
4、壁富含脂质（分枝菌酸分枝菌酸），药物不易穿透；药物不易穿透；2.细菌繁殖特点：细菌繁殖特点：快速繁殖菌：空洞损害组织快速繁殖菌：空洞损害组织 间断缓慢繁殖菌：间断缓慢繁殖菌：干酪样病灶组织干酪样病灶组织 缓慢繁殖菌：巨噬细胞或单核细胞缓慢繁殖菌：巨噬细胞或单核细胞 3.生长缓慢生长缓慢，甚至常年处于休眠状态；甚至常年处于休眠状态；4.常生活在巨噬细胞或纤维化结核病灶内常生活在巨噬细胞或纤维化结核病灶内，药物不易接近药物不易接近。结核杆菌特点结核杆菌特点 8 抗结核病抗结核病药药（anti-tuberculosis drugs)20世纪世纪30年代：年代：休息、营养饮食、自身抵抗力 30-50s
5、：疗养+物理方法，压缩肺组织 1944年：年：链霉素-结核杆菌 1945年：年：链霉素用于临床 1950s：异烟肼等化疗药-新时代 1970s：利福平，短程化疗 9 药物分类药物分类 第一线抗结核药：第一线抗结核药：异烟肼异烟肼、利福平利福平、乙胺丁醇乙胺丁醇 吡嗪酰胺等吡嗪酰胺等 第二线抗结核药：第二线抗结核药：对氨水杨酸、乙硫异烟胺对氨水杨酸、乙硫异烟胺 丙硫异烟胺、卷曲霉素丙硫异烟胺、卷曲霉素 卡那霉素、阿米卡星等卡那霉素、阿米卡星等 作用机制作用机制 阻止细菌细胞壁合成阻止细菌细胞壁合成-环丝氨酸、乙硫异烟胺 干扰结核杆菌代谢干扰结核杆菌代谢-氨基水杨酸钠 抑制抑制RNA合成合成-利福
6、平 抑制结核杆菌蛋白合成抑制结核杆菌蛋白合成-链霉素、卷曲霉素 多种作用机制共存或机制未明多种作用机制共存或机制未明-异烟肼、乙胺丁醇 异烟肼异烟肼(isoniazid,INH,雷米封雷米封）-首选药物首选药物 异烟酸的衍生物异烟酸的衍生物，结构中含有结构中含有吡啶环吡啶环和和肼基肼基，是其抗结核杆菌的活是其抗结核杆菌的活性基团性基团。抗菌机制抗菌机制（可能的可能的）1.抑制分枝杆菌细胞壁-分枝菌酸合成，导致细胞壁合成受阻，细菌死亡；2.抑制结核杆菌DNA合成；3.与分枝杆菌中酶结合引起结核杆菌代谢紊乱。高浓度杀菌和低浓度抑菌高浓度杀菌和低浓度抑菌 与其他抗结核药物无交叉耐药性与其他抗结核药物
7、无交叉耐药性，联合用药增强疗效联合用药增强疗效，延缓耐药性延缓耐药性的产生的产生 *一线药物一线药物 阻止细菌细胞壁合成阻止细菌细胞壁合成 12 药动学药动学 1.给药途径广：po、注射均可。2.穿透力强，体内分布均匀。可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌；透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织；脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿。3.主经肝乙酰化转移酶水解为无效的乙酰异烟肼、异烟酸等。大部分代谢物及小量原形经肾排。临床应用临床应用 各种类型的结核病 单用-早期、轻症结核病或预防给药 联用-其他类型的结核病 对结核性脑膜炎等治疗应加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。不良反应与防治不良反应与防治 长期
8、应用有长期应用有 外周神经炎和中枢神经系统症状 异烟肼与Vit B6结构类似，致Vit B6 排泄增加 GABA CNS兴奋症状-用Vit B6 少量预防 肝损害 乙酰化产物单乙酰异烟肼（肝毒物）利福平利福平(rifampicin)-人工半合成的利福霉素类衍生物为人工半合成的利福霉素类衍生物为橘红色结晶性粉末橘红色结晶性粉末 抗菌谱：抗菌谱：广谱 分枝杆菌、多数G+、G-菌、病毒、衣原体，为抑菌（低）和杀菌药（高）；作用机制：作用机制：抑制细菌依赖DNA的RNA多聚酶-亚单位，阻碍mRNA合成，但对人和动物细胞内RNA多聚酶无影响；耐药性：耐药性：RNA多聚酶亚单位（靶位）突变，因此无交叉耐药
9、性。16 利福平体内利福平体内过程过程 1.口服吸收快、完全，食物或对氨基钠水杨酸同服可延缓吸收（同服需间隔8-12小时）；2.分布广泛，穿透力强，可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度；3.肝脏代谢，主要代谢物为脱乙酰基利福平，仍具抗菌活性（为利福平的1/10）。主要经胆汁排泄，形成肠肝循环，胆汁中浓度高；4.药物及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈桔红色。17 利福平抗菌作用利福平抗菌作用 广谱广谱，杀菌杀菌。抗结核作用抗结核作用异烟肼异烟肼，链霉素链霉素 1.对结核杆菌对结核杆菌、麻风杆菌：麻风杆菌：杀灭杀灭 2.对多种对多种G菌菌（特别是金葡菌特别是
10、金葡菌）：强大抗菌强大抗菌 3.沙眼衣原体和沙眼病毒：沙眼衣原体和沙眼病毒：抑制抑制 18 临床应用临床应用 1.主要与其他结核病药合用，治疗各种结核病及重症患者 2.麻风病及耐药性金葡菌及其他敏感菌所致的感染 3.预防脑膜炎奈瑟菌与流感嗜血杆菌脑膜炎 4.重症胆道感染 5.局部应用：沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎 19 1.胃肠道反应：胃肠道刺激症状（较常见）；2.肝脏毒性：少数病人可见肝脏损害而出现黄疸、肝大，停药后可恢复。在慢性肝病、酒精中毒患者和老年人单用利福平，或与异烟肼联用时，肝损伤发生率增加。肝功能严重不全、胆道阻塞者及妊娠3个月以内的孕妇禁用。用药期间应检查肝功能；3.少数有皮
11、疹、药热过敏反应，偶见疲乏、头晕、运动失调等；不良反应不良反应（多，发生率低）多，发生率低）20 4.“流感综合征”（发热、头痛、肌肉酸痛等症状）。常见于间断给药（每周2次以下）或每日剂量超过1.2 g时，应避免此种方式；5.利福平是肝药酶的强诱导剂，可加速许多药物的代谢，降低疗效，影响与其同时应用的药物的作用。（如洋地黄、茶碱等）6.致畸作用 21 药物相互作用药物相互作用 1.诱导肝药酶，加速自身和其他药物代谢：如皮质激素、口服抗凝血药、女性激素、口服避孕药、口服降糖药、美沙酮、普荼洛尔、奎尼丁、地高辛、洋地黄毒苷、巴比妥类药、氟烷（吸入麻醉药）、茶碱等。2.对氨基水杨酸钠（PAS）可延缓
12、利福平的吸收 3.与异烟肼或PAS合用可增加肝毒性 乙胺乙胺丁醇丁醇(ethambutal)人工合成的乙二胺衍生物人工合成的乙二胺衍生物 抗菌机制：抗菌机制：对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。与二价金属离子络合，干扰菌体RNA合成 耐药性：耐药性：不易产生耐药性 主要与异烟肼主要与异烟肼、利福平合用利福平合用 不良反应：不良反应：治疗剂量下一般较安全 长期-球后视神经炎（与剂量有关每日15 mg/kg,发生率低）-弱视、红绿色盲、视野缩小等。定期作眼科检查 链霉素链霉素(streptomycin)特点：特点：发现最早 穿透力弱（脑脊液和细胞内浓度低）易产生耐药性 耳毒性 强调联合用药，尤其结核病
13、急性期。对早期浸润性肺结核疗效较好。24 二线：对二线：对氨基氨基水杨酸钠水杨酸钠（para-aminosalicylic acid，PAS）1.竞争抑制二氢竞争抑制二氢蝶蝶酸合酶，阻止二氢叶酸的合成，从而使得酸合酶，阻止二氢叶酸的合成，从而使得蛋白质合成受阻，抑制结核杆菌的繁殖。蛋白质合成受阻，抑制结核杆菌的繁殖。2.二线药物单用意义不大，耐药性产生缓慢。二线药物单用意义不大，耐药性产生缓慢。3.与异烟肼和链霉素合用，可延缓耐药性产生。不易和利福与异烟肼和链霉素合用，可延缓耐药性产生。不易和利福平联用，影响利福平吸收。平联用，影响利福平吸收。3.遇光分解，避光保存，注射剂应新鲜配制。遇光分解
14、，避光保存，注射剂应新鲜配制。4.毒性低，但不良反应发生率高，如胃肠道反应、过敏反应等。毒性低，但不良反应发生率高，如胃肠道反应、过敏反应等。25 抗结核药的用药原则抗结核药的用药原则 1.早期用药早期用药 早期菌处于繁殖期，药物敏感。早期菌处于繁殖期，药物敏感。病灶血液循环好，药易渗入。病灶血液循环好，药易渗入。病人体质尚好，抵抗力尚强。病人体质尚好，抵抗力尚强。2.联合用药（联合用药（1）疗效疗效 （2）延缓耐药性产生）延缓耐药性产生 （3）毒性（适当降低单药剂量）毒性（适当降低单药剂量）早期、联合、适量、规律、全程早期、联合、适量、规律、全程 26 3.适量适量 剂量适当以保证剂量适当以保证疗效疗效和和避免毒性避免毒性 病情病情、用药用药、复查等最好在医务人员督视下复查等最好在医务人员督视下，确保确保规范治疗规范治疗 4.坚持全疗程规律用药坚持全疗程规律用药 疗程：疗程：（1）长疗程法长疗程法（18个月个月）（2）短程疗法短程疗法（6个月个月）规律：规律：不能时用时停或中途换药不能时用时停或中途换药、更改用量更改用量、停药停药过早等以免影响疗效过早等以免影响疗效。-容易复发容易复发！
