1、抗结核病药及抗麻风病药抗结核病药及抗麻风病药 一一 抗结核病药抗结核病药 antituberculous drugs Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium tuberculosis in lung 分类分类 第一线抗结核病药：疗效高、不良反应较第一线抗结核病药：疗效高、不良反应较少、患者较易接受。少、患者较易接受。异烟肼、利福平、乙异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等。等。第二线抗结核病药：毒性较大、疗效较差，第二线抗结核病药：毒性较大、疗效较差，用于一线药耐药或与其它抗结核病药配伍。用于一线药耐药或与其它抗结核病药配
2、伍。对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素、对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸卷曲霉素、环丝氨酸等。等。新一代抗结核病药：疗效较好，不良反应新一代抗结核病药：疗效较好，不良反应较少。较少。利福喷汀、利福定、司帕沙星利福喷汀、利福定、司帕沙星等。等。异烟肼异烟肼 isoniazid （雷米封，（雷米封，rimifon）抗菌作用及机制抗菌作用及机制 对结核杆菌有高度选择性，抗菌力强，对繁对结核杆菌有高度选择性，抗菌力强，对繁殖期细菌有强大的杀灭作用，是殖期细菌有强大的杀灭作用，是治疗活动性治疗活动性结核的首选药。结核的首选药。对静止期结核菌仅有抑菌作用。对静止期结核菌仅有抑菌作用。
3、作用强度与渗入病灶的浓度有关，低浓度抑作用强度与渗入病灶的浓度有关，低浓度抑菌，高浓度杀菌。菌，高浓度杀菌。抗菌机制：抗菌机制：抑制抑制TB杆菌杆菌DNA合成；合成；抑制分枝菌酸（抑制分枝菌酸（mycolic acid）的合成，使）的合成，使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。分枝菌酸是结核杆菌细胞所特有的重要成分枝菌酸是结核杆菌细胞所特有的重要成分，因此异烟肼对其他细菌无作用；分，因此异烟肼对其他细菌无作用；与对异烟肼敏感的分枝杆菌菌株中的一种与对异烟肼敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合酶结合TB杆菌代谢紊乱杆菌代谢紊乱死亡。死亡。耐药性耐药性 耐药的机
4、制尚不清。耐药的机制尚不清。单用时结核杆菌易产生耐药性，但与单用时结核杆菌易产生耐药性，但与 其他抗结核药无交叉耐药性，与其他抗结其他抗结核药无交叉耐药性，与其他抗结 核病联用，则能延缓耐药性的发生并增强核病联用，则能延缓耐药性的发生并增强 疗效。疗效。体内过程体内过程 口服吸收快而完全，口服吸收快而完全，广泛分布广泛分布于全身体液于全身体液和组织中，当脑膜发炎时，脑脊液中的浓和组织中，当脑膜发炎时，脑脊液中的浓度可与血浆浓度相近。度可与血浆浓度相近。穿透力强穿透力强，可渗入关节腔，胸、腹水以及，可渗入关节腔，胸、腹水以及纤维化或干酪化的结核病灶中，也易透入纤维化或干酪化的结核病灶中，也易透入
5、细胞内，作用于已被吞噬的结核杆菌。细胞内，作用于已被吞噬的结核杆菌。大部分在肝中通过乙酰转移酶乙酰化为无大部分在肝中通过乙酰转移酶乙酰化为无活性的代谢产物，与少量原型药一起由肾活性的代谢产物，与少量原型药一起由肾排出，排出，乙酰化的速度有明显的人种和个体差异。乙酰化的速度有明显的人种和个体差异。表现为表现为快代谢型快代谢型和和慢代谢型慢代谢型。慢代谢型者肝中缺少乙酰化酶，服药后异慢代谢型者肝中缺少乙酰化酶，服药后异烟肼血药浓度较高，烟肼血药浓度较高，t t1/21/2长，约长，约3 3小时。快小时。快代谢型的代谢型的t t1/21/2为为7070min。慢代谢型者在白种人中占慢代谢型者在白种人
6、中占50%50%60%60%，在中，在中国人中约占国人中约占26%26%，快代谢型者约占，快代谢型者约占50%50%。临床应用临床应用 适用于各种类型的结核病，除早期轻症适用于各种类型的结核病，除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜与其他第一肺结核或预防应用外，均宜与其他第一线药联合应用。线药联合应用。对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时采用静脉滴注。大剂量，必要时采用静脉滴注。不良反应不良反应 1.神经系统毒性神经系统毒性 周围神经炎周围神经炎 多见于营养不良及慢代谢型多见于营养不良及慢代谢型患者，表现为手、脚震颤、麻木，同服维患者，表现为手、脚震颤
7、、麻木，同服维生素生素B B6 6可治疗及预防。可治疗及预防。中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性 用药过量所致，出现用药过量所致，出现头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重可致头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重可致中毒性脑病或精神病。是由于维生素中毒性脑病或精神病。是由于维生素B B6 6的排的排泄泄 体内体内VBVB6 6，GABA（中枢中枢抑制性抑制性递质）生成减少递质）生成减少中枢过度兴奋所致中枢过度兴奋所致。2.2.肝毒性肝毒性 肝细胞损伤肝细胞损伤转氨酶转氨酶，少，少 数者出现黄胆，严重时有肝小叶坏死，甚数者出现黄胆，严重时有肝小叶坏死，甚 至死亡。至死亡。应定期检查肝功，肝病患者慎用。应定期
8、检查肝功，肝病患者慎用。快代谢型者较多见。快代谢型者较多见。3.3.其他其他 各种皮疹、发烧、胃肠道反应、各种皮疹、发烧、胃肠道反应、粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血。粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血。药物相互作用药物相互作用 1.1.本身为肝药酶抑制剂本身为肝药酶抑制剂 2.2.饮酒、利福平饮酒、利福平 3.3.糖皮质激素、肼屈嗪糖皮质激素、肼屈嗪 利福平利福平 rifampicin（甲哌力复霉素甲哌力复霉素，rifampin）人工半合成的力复霉素类衍生物，为人工半合成的力复霉素类衍生物，为 砖红色结晶性粉末。具有高效低毒、口服砖红色结晶性粉末。具有高效低毒、口服 方便等优点。方便等优点
9、。抗菌作用抗菌作用 抗菌谱广抗菌谱广 对繁殖期和静止期的结核杆菌、对繁殖期和静止期的结核杆菌、麻风杆菌、麻风杆菌、G G+球菌、耐药金葡菌等有强大球菌、耐药金葡菌等有强大 的抗菌作用，对的抗菌作用，对G G-菌、某些病毒和沙眼衣菌、某些病毒和沙眼衣 原体也有抑制作用。原体也有抑制作用。抗菌作用强大抗菌作用强大，低浓度抑菌，高浓度杀菌，低浓度抑菌，高浓度杀菌，与异烟肼相近，大于链霉素。与异烟肼相近，大于链霉素。抗菌机制抗菌机制 特异性地抑制细菌依赖于特异性地抑制细菌依赖于DNA 的的RNA多聚酶多聚酶 亚单位亚单位，阻碍，阻碍mRNA合成。合成。体内过程体内过程 口服吸收迅速完全，分布于全身各组
10、织，口服吸收迅速完全，分布于全身各组织，穿透力强穿透力强，能进入细胞、结核空洞、痰液，能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内。脑膜炎时，脑脊液中浓度可及胎儿体内。脑膜炎时，脑脊液中浓度可达血浓度的达血浓度的20%20%。主要在肝内代谢成去乙酰基利福平。主要在肝内代谢成去乙酰基利福平。诱导肝药酶诱导肝药酶，加快自身及其他药物代谢。，加快自身及其他药物代谢。主要从胆汁排泄，形成肝肠循环，约主要从胆汁排泄，形成肝肠循环，约60%60%经粪与尿排泄，患者的尿、粪、泪液、痰经粪与尿排泄，患者的尿、粪、泪液、痰等均可染成桔红色。等均可染成桔红色。临床应用临床应用 易产生耐药性，不宜单用。易产生耐药性，不宜单
11、用。主要与其他结核病药合用，治疗各种结主要与其他结核病药合用，治疗各种结核病及重症患者。核病及重症患者。对耐药性金葡菌及其他细菌所致的感染对耐药性金葡菌及其他细菌所致的感染也有效。也有效。还用于治疗麻风病。还用于治疗麻风病。局部用药治疗沙眼、急性结膜炎、病毒局部用药治疗沙眼、急性结膜炎、病毒性角膜炎。性角膜炎。不良反应不良反应 1.1.胃肠道刺激症状胃肠道刺激症状；2.2.少数病人可见少数病人可见肝脏损害肝脏损害而出现黄疸，慢性而出现黄疸，慢性 肝病、酒精中毒、老人单用或与异烟肼合肝病、酒精中毒、老人单用或与异烟肼合 用时易发生。严重肝病、胆道阻塞和早期用时易发生。严重肝病、胆道阻塞和早期 妊
12、娠者禁用；妊娠者禁用；3.3.少数有皮疹、药热过敏反应，偶见疲乏、少数有皮疹、药热过敏反应，偶见疲乏、头晕、运动失调等；头晕、运动失调等；4.4.大剂量间隔疗法，常出现大剂量间隔疗法，常出现“流感综合征流感综合征”（发热、头痛、肌肉酸痛等症状）。（发热、头痛、肌肉酸痛等症状）。利福平是肝药酶的强诱导剂，可加速许多利福平是肝药酶的强诱导剂，可加速许多药物的代谢，影响与其同时应用的药物的药物的代谢，影响与其同时应用的药物的作用。作用。乙胺丁醇乙胺丁醇 ethambutol 抗菌作用抗菌作用 抑制繁殖期结核杆菌的作用较强。对链霉抑制繁殖期结核杆菌的作用较强。对链霉 素或异烟肼等有耐药性的结核杆菌仍有
13、效。素或异烟肼等有耐药性的结核杆菌仍有效。单用可产生耐药性，目前无交叉耐药性。单用可产生耐药性，目前无交叉耐药性。抗菌机制抗菌机制：与二价金属离子如：与二价金属离子如MgMg2+2+结合，阻结合，阻 止菌体内亚精胺与止菌体内亚精胺与MgMg2+2+结合，干扰细菌结合，干扰细菌RNARNA 的合成，达到抑菌作用。的合成，达到抑菌作用。临床应用临床应用 各型肺结核，与异烟肼、利福平合用治疗各型肺结核，与异烟肼、利福平合用治疗初始者，与利福平和卷曲霉素合用治疗复初始者，与利福平和卷曲霉素合用治疗复治者；治者；特别适用于链霉素和异烟肼治疗无效者特别适用于链霉素和异烟肼治疗无效者。不良反应不良反应 球后
14、视神经炎球后视神经炎，表现为弱视、视野缩小，表现为弱视、视野缩小，紅绿色盲。紅绿色盲。胃肠道不适，恶心、呕吐及肝功能损害等。胃肠道不适，恶心、呕吐及肝功能损害等。吡嗪酰胺吡嗪酰胺 pyrazinamide，PZA 酸性环境中抑制和杀灭抗菌作用增强。酸性环境中抑制和杀灭抗菌作用增强。单独应用易产生耐药性，与其他抗结核药单独应用易产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药。与异烟肼和利福平合用用协无交叉耐药。与异烟肼和利福平合用用协同作用，同作用，是短程、联合用药的重要成分是短程、联合用药的重要成分。大剂量、时间长可出现肝损害和抑制尿酸大剂量、时间长可出现肝损害和抑制尿酸排泄诱发痛风。排泄诱发痛风。链霉
15、素链霉素 streptomycin 第一个抗结核药，体内仅有抑菌作用，第一个抗结核药，体内仅有抑菌作用，疗效弱于利福平和异烟肼。穿透力弱，不疗效弱于利福平和异烟肼。穿透力弱，不 易进入细胞、纤维化和干酪化病灶，不易易进入细胞、纤维化和干酪化病灶，不易 通过血脑屏障和细胞膜；通过血脑屏障和细胞膜；易产生耐药性，长期用耳毒性发生率较易产生耐药性，长期用耳毒性发生率较 高。高。多作为联合用药的成分之一。多作为联合用药的成分之一。对氨基水杨酸对氨基水杨酸（para-aminosalicylic acid，PAS）口服吸收快而完全。分布于全身组织、体口服吸收快而完全。分布于全身组织、体液及干酪样病灶中，
16、但不易进入脑脊液及液及干酪样病灶中，但不易进入脑脊液及细胞内。细胞内。只有抑菌作用，引起耐药性缓慢，与异烟只有抑菌作用，引起耐药性缓慢，与异烟肼和链霉素合用，可延缓耐药性产生，不肼和链霉素合用，可延缓耐药性产生，不宜与利福平合用，因可影响利福平吸收。宜与利福平合用，因可影响利福平吸收。常见不良反应：胃肠道反应，长期大量损常见不良反应：胃肠道反应，长期大量损害肝脏。害肝脏。乙硫异烟胺乙硫异烟胺（ethionamide）单用易发生单用易发生耐药性，不良反应多，仅用于一线耐药者。耐药性，不良反应多，仅用于一线耐药者。卷曲霉素卷曲霉素（capreomycin）多肽类抗生素，多肽类抗生素，抑制细胞蛋白质合成。与新霉素和卡那霉抑制细胞蛋白质合成。与新霉素和卡那霉素有交叉耐药性，用于复治者。素有交叉耐药性，用于复治者。环丝氨酸环丝氨酸（cycloserine）阻碍细菌细胞壁合阻碍细菌细胞壁合成，抗成，抗G+G+、G G-菌，抗结核菌弱于异烟肼和菌，抗结核菌弱于异烟肼和链霉素。链霉素。优点优点是不易产生耐药性和交叉耐是不易产生耐药性和交叉耐药性。不良反应有药性。不良反应有CNSCNS毒性、胃肠道反应和
