1、第二节 喹诺酮类抗菌药（Quinolones Antibacterial Agents）一、喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类抗菌药也称吡啶酮酸类抗菌药喹诺酮类抗菌药也称吡啶酮酸类抗菌药。喹诺酮类抗菌药的开发始于喹诺酮类抗菌药的开发始于1962年萘啶酸年萘啶酸（Nalidixic Acid）的发现的发现，研究认为这类药物的作用机理是抑制细研究认为这类药物的作用机理是抑制细菌的菌的DNA合成合成，引起了人们对喹诺酮类抗菌药研究的重引起了人们对喹诺酮类抗菌药研究的重视视。第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展 1978年诺氟沙星年诺氟沙星（Norfloxacin）的问世的问世，使得喹诺酮类抗菌药
2、迅速发展使得喹诺酮类抗菌药迅速发展。喹诺酮类抗菌药抗菌谱广喹诺酮类抗菌药抗菌谱广、活性强活性强、毒性低毒性低。目前喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于头孢菌素目前喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于头孢菌素的抗菌药物的抗菌药物。第十九章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类抗菌药的发展喹诺酮类抗菌药的发展，可分为三代可分为三代。第一代：第一代：主要代表药物：萘啶酸和吡咯酸主要代表药物：萘啶酸和吡咯酸（Priomidic Acid）萘啶酸萘啶酸 吡咯酸吡咯酸 第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展 抗菌谱：抗菌谱：第一代药物的抗菌谱窄第一代药物的抗菌谱窄，对
3、大多数对大多数G-起作用起作用。与其他抗与其他抗生素之间无交叉耐药性生素之间无交叉耐药性，化学结构特征化学结构特征:氮杂萘核氮杂萘核-4-酮酮-3-羧酸羧酸 药物动力学特征：药物动力学特征：口服吸收好口服吸收好，易代谢失活易代谢失活，在泌尿道在泌尿道、胆道和肠道浓度胆道和肠道浓度高高。第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展 第二代代表药物第二代代表药物：西诺沙星（Cinoxacin）、吡哌酸(Pipemidic Acid)。Cinoxacin Pipemidic Acid 1）抗菌谱：抗菌谱：对对G-起作用起作用,对对G+也有效也有效,较第一代有明较第一代有明显的优点
4、显的优点，对绿脓杆菌有抑菌活性对绿脓杆菌有抑菌活性，对萘啶酸和对萘啶酸和吡咯酸的耐药菌株有抑制作用吡咯酸的耐药菌株有抑制作用。说明两代药物的说明两代药物的交叉耐药作用不同交叉耐药作用不同。2）分子结构：分子结构：7位引入了哌嗪环位引入了哌嗪环，与第一代药物不与第一代药物不同同，药理研究表明：药理研究表明：7位哌嗪基团由于能和位哌嗪基团由于能和DNA促促旋酶旋酶B亚基作用亚基作用，使得喹诺酮类药物对使得喹诺酮类药物对DNA促旋酶促旋酶的亲和力增强的亲和力增强。3）药代动力学特点：药代动力学特点：7-位哌嗪基存在使分子的碱性位哌嗪基存在使分子的碱性和水溶性增强和水溶性增强,具有好的组织渗透性具有好
5、的组织渗透性，在组织中的在组织中的浓度高于血药浓度浓度高于血药浓度。第三代药物：代表药物：第三代药物：代表药物：司氟沙星 sparfloxacin 环丙沙星 ciprofloxacin 氧氟沙星 ofloxacin 洛美沙星 lomefioxacin 培氟沙星 Pefloxacin 氟罗沙星 fleroxacin 妥氟沙星 tosufloxacin 左氧氟沙星 levofloxacin 第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展 抗菌谱：抗菌谱：广谱抗菌药广谱抗菌药，对对G、G+均有较强的活均有较强的活性性。结构特点：结构特点：6-位引入氟原子位引入氟原子，7-位为哌嗪或
6、其类似物位为哌嗪或其类似物、衍生物衍生物。药物动力相：药物动力相：组织和体液中分布较好组织和体液中分布较好.临床应用：临床应用：泌尿系统感染泌尿系统感染、呼吸道感染呼吸道感染、胃肠道感胃肠道感染染、皮肤感染皮肤感染、骨和关节感染骨和关节感染、伤寒伤寒、败血症等败血症等。第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的发展 总之：第三代喹诺酮抗菌药疗效可与第三总之：第三代喹诺酮抗菌药疗效可与第三、四代头孢四代头孢菌素媲美菌素媲美.这类药物的研究已成为抗感染药物中最活这类药物的研究已成为抗感染药物中最活跃的研究领域之一跃的研究领域之一。诺氟沙星：诺氟沙星：为喹啉衍生物为喹啉衍生物，6-
7、位氟原子取代位氟原子取代，7-位哌位哌嗪基取代嗪基取代，抗菌谱广抗菌谱广，对对G-、G+作用都很强作用都很强，明显明显优于吡哌酸优于吡哌酸、萘啶酸萘啶酸，特别是对包括特别是对包括绿脓杆菌在内的绿脓杆菌在内的G-作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强。培氟沙星：培氟沙星：与诺氟沙星在结构上的差异仅仅是与诺氟沙星在结构上的差异仅仅是哌嗪环的哌嗪环的4位位N上上H被甲基取代被甲基取代，特点是体内吸收好特点是体内吸收好，组织浓度高组织浓度高，特别是心肌特别是心肌组织的浓度比血药浓度高组织的浓度比血药浓度高1-4倍倍。有望成为心有望成为心内膜炎的有效治疗药物内膜炎的有效
8、治疗药物 环丙沙星：环丙沙星：与诺氟沙星在结构上的差异与诺氟沙星在结构上的差异，N1-位的乙基代以环丙基位的乙基代以环丙基。抗菌谱同诺氟沙星抗菌谱同诺氟沙星，但但有效抑菌浓度低有效抑菌浓度低，疗效也由于同类药物以及头疗效也由于同类药物以及头孢菌素类和氨基糖苷类抗生素孢菌素类和氨基糖苷类抗生素。氧氟沙星：氧氟沙星：对包括葡萄球菌对包括葡萄球菌、化脓性链球菌的化脓性链球菌的G+抗抗菌活性较诺氟沙星强菌活性较诺氟沙星强4-8倍倍。对肠杆菌属对肠杆菌属（G-）的抗的抗菌活性与诺氟沙星相似菌活性与诺氟沙星相似，对绿脓杆菌对绿脓杆菌（G-）的活性的活性稍逊于诺氟沙星稍逊于诺氟沙星。左氧氟沙星左氧氟沙星：氧
9、氟沙星氧氟沙星（消旋体消旋体）的左旋体的左旋体，抗菌抗菌活性是氧氟沙星的活性是氧氟沙星的2倍倍，是其右旋体的是其右旋体的8倍比环丙沙倍比环丙沙星强星强，口服吸收完全口服吸收完全，耐受性好耐受性好，不良反应小不良反应小。水水溶性也是其右旋体的溶性也是其右旋体的8倍倍，妥舒沙星妥舒沙星：是同类药物中对是同类药物中对G+作用最强的药物作用最强的药物。以上几种是临床主要应用的喹诺酮类药物以上几种是临床主要应用的喹诺酮类药物。第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 二、喹诺酮类药物的作用机理 喹诺酮类药物是喹诺酮类药物是DNA回旋酶回旋酶（gyrase）和拓扑）和拓扑异构酶异构酶（Topoisomer
10、ase）的的抑制剂。抑制剂。回旋酶回旋酶 喹诺酮类药物对人体细胞拓扑异构酶影响较小喹诺酮类药物对人体细胞拓扑异构酶影响较小 回旋酶回旋酶 DNA回旋酶回旋酶 第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 三、构效关系三、构效关系 A A环时间抗菌作用必须的基本药效结构环时间抗菌作用必须的基本药效结构，3 3-羧基羧基、4 4位羰位羰基氧与基氧与DNADNA螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶作用作用，是抗菌必须的是抗菌必须的活性基团活性基团。B B环可以改变环可以改变。1、N1位取代基对抗菌活性有位取代基对抗菌活性有很大贡献很大贡献。N1位取代基如是脂肪烃取代位取代基如是脂肪烃取代基时基时，以乙基
11、或者与乙基体积以乙基或者与乙基体积相似的乙烯基相似的乙烯基、氟乙基取代时氟乙基取代时抗菌活性最强抗菌活性最强。N1位取代基如是脂肪环位取代基如是脂肪环烃取代基时烃取代基时，以环丙基以环丙基的抗菌活性最强的抗菌活性最强。N1位取代基也可是芳香位取代基也可是芳香烃取代烃取代，苯取代和乙基苯取代和乙基取代的作用相似取代的作用相似，2，4-二氟苯基和二氟苯基和4-羟基苯羟基苯基的取代可扩大抗菌谱基的取代可扩大抗菌谱，增强对增强对G+的活性的活性。托氟沙星 1位和位和8位之间可成环位之间可成环，形成的形成的S构型的异构体抗菌构型的异构体抗菌活性强活性强。3位的羧基和位的羧基和4位的氧为必要基团位的氧为必
12、要基团。5位被氨基取代可使活性增加位被氨基取代可使活性增加2-16倍倍.6位引入位引入F原子有协同作用原子有协同作用.7位侧链的引入可扩大活性和抗菌谱位侧链的引入可扩大活性和抗菌谱。对抗菌活性对抗菌活性及抗菌谱贡献的大小以哌嗪基最好及抗菌谱贡献的大小以哌嗪基最好。司氟沙星 氧氟沙星 第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 四、喹诺酮类药物的代谢四、喹诺酮类药物的代谢 喹诺酮类药物动力学性能可以概括为：喹诺酮类药物动力学性能可以概括为：口服吸收迅速；口服吸收迅速；尿中浓度远远大于几乎所有细菌病原体的尿中浓度远远大于几乎所有细菌病原体的MIC值；值；血中消除半衰期长；血中消除半衰期长；8-12h
13、或更长间隔给药一次或更长间隔给药一次。代谢差异较大代谢差异较大。代谢产物：代谢产物：多数药物发生多数药物发生3-位羧基与葡萄糖位羧基与葡萄糖醛酸的轭合醛酸的轭合活性降低活性降低 有的代谢主要发生在哌嗪环上：有的代谢主要发生在哌嗪环上：4-N脱甲基化脱甲基化（培氟沙星培氟沙星）诺诺氟沙星氟沙星活性代谢产物活性代谢产物 4-N氧化氧化形成形成N氧化物和哌嗪氧化物和哌嗪环开环环开环（诺氟沙星诺氟沙星、环西沙星环西沙星），活性降低活性降低。5-C羟化羟化，继续氧化成羰基继续氧化成羰基（环丙环丙沙星沙星、依诺沙星依诺沙星），活性降低活性降低 第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 五、代表药物五、代表
14、药物 1、诺氟沙星诺氟沙星（Norflixacin）化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid 本品是最早应用于临床的第三代喹诺酮类药物，主要用于大肠本品是最早应用于临床的第三代喹诺酮类药物，主要用于大肠杆菌、痢疾杆菌、沙门菌、产气杆菌、变形杆菌所致的尿道、胃杆菌、痢疾杆菌、沙门菌、产气杆菌、变形杆菌所致的尿道、胃肠道及盆腔的感染，亦可用于耳、鼻、喉及皮肤软组织的感染，肠道及盆腔的感染，亦可用于
15、耳、鼻、喉及皮肤软组织的感染，不易产生耐药性，使用安全。不易产生耐药性，使用安全。诺氟沙星等喹诺酮类药物结构中诺氟沙星等喹诺酮类药物结构中3，4为为羧基和酮羰基为为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙极易和金属离子如钙、镁镁、铁铁、锌等形成螯合物锌等形成螯合物，不仅不仅降低了药物的抗菌活性降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙老人和儿童引起缺钙、贫血贫血、缺锌等副作缺锌等副作用用。因此这类药物不宜和牛奶等含钙因此这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时铁等食物和药品同时服用服用，同时老人和儿童也不宜多用同时老人和儿童
16、也不宜多用。第二十章 抗菌药 第二节 喹诺酮类抗菌药 五、代表药物五、代表药物 诺氟沙星的合成：诺氟沙星的合成：用用3-氯氯-4-氟苯胺氟苯胺（1）和乙氧甲烯基丙二酸二乙酯和乙氧甲烯基丙二酸二乙酯（2）在在120-130缩合得缩合物缩合得缩合物（3）。（3）在液体石蜡存在下在液体石蜡存在下150环合环合，得化合物得化合物（4）。将将（4）在在DMF中用硫酸二乙酯进行中用硫酸二乙酯进行N-乙基化反应乙基化反应，得得化合物化合物（5）。（5）在在2mol/LNaOH下水解生成下水解生成(6)。（6）与哌嗪缩合而得诺氟沙星与哌嗪缩合而得诺氟沙星。乙氧甲烯基丙酸二乙酯 3-氯氯-4-氟苯胺（氟苯胺（1）喹诺酮类药物总结与展望喹诺酮类药物总结与展望 历经历经4040多年发展，氟喹诺酮类药物已成为临床上治多年发展，氟喹诺酮类药物已成为临床上治疗感染性疾病的重要药物。疗感染性疾病的重要药物。但近但近4 4-5 5年细菌耐药性明显升高，尤其大肠杆菌。年细菌耐药性明显升高，尤其大肠杆菌。分子结构特点分子结构特点-8位甲氧基位甲氧基 抗菌谱更广抗菌谱更广显著增强革兰阳性菌抗菌活性，包括对显著增强革兰阳性菌
