1、探析餐后高血糖解决之道 主要内容 早相胰岛素分泌缺失与餐后高血糖关系密切 控制餐后高血糖对2型糖尿病患者非常重要 瑞格列奈模拟生理性早相胰岛素分泌，有效降低餐后血糖 在T2DM的发生发展过程中，早相胰岛素分泌水平逐步降低 Seino S,et al.,J Clin Invest.2011,121(6):2118-25 NGT IGT T2DM NGT NGT NGT 早相 晚相 早相 晚相 早相 晚相 NGT 糖耐量正常 IGT 糖耐量叐损 T2DM 2型糖尿病 Weyer C,et al.,J Clin Inves.1999,104:787-794 0 1 2 3 4 5 胰岛素作用 M-l
2、ow(mg/kg EMBS per minute)IGT NGT NGT NGT NGT T2DM 进展为糖尿病 不进展为糖尿病 增加 降低 500 400 300 200 100 早相(U/mL)胰岛素敏感性 NGT 糖耐量正常 IGT 糖耐量减低 T2DM 2型糖尿病 0 由糖尿病前期进展为T2DM，早相缺失起决定性作用 中国研究：早相缺失是2型糖尿病发生的决定因素 Hong J,et al.Endocrine.2007;31(2):93-99 正常对照 肥胖NGT 肥胖IGT 肥胖T2DM 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 0 5 10 15 早
3、相胰岛素分泌(pmol/L)胰岛素敏感性指标(10-5 min-1/pmol/L)Stefano Del Prato,et al.Diabetes Metab Res Rev.2001;17:164-174.早相缺失导致肝糖输出相对增加 一项交叉高糖钳夹试验纳入6名健康人，检测健康人高糖钳夹后内源性葡萄糖的生成（EGP）和葡萄糖摄叏情况。结果显示：不模拟胰岛素双相分泌时相比，模拟胰岛素I相分泌缺失时叐试者肝糖输出明显增加 0102030405060基线 相 相 胰岛素分泌胰岛素分泌（uU/ml）0.00.51.01.52.02.5基线 相 相 肝糖输出肝糖输出（mg/kg.min）study
4、I:高糖钳夹 study II:模拟相缺失 study III:模拟双相分泌*P0.01 vs.study I and III P0.05 vs.study I and III *肝糖输出相对增加 是2型糖尿病患者餐后血糖升高的重要原因之一 Firth R G,et al.J Clin Invest.1986;77(5):15251532.一项在健康人群（N=7）和2型糖尿病患者（N=13）中进行的口服葡萄糖试验。结果显示：食物导致的血糖升高在两组间无显著差异，但2型糖尿病患者的肝糖输出量比健康人群明显增加。健康人群 2型糖尿病患者 肝糖输出2型糖尿病患者明显高于健康人群(分钟)肝糖输出（mg
5、/kg.min）健康人群 2型糖尿病患者 糖负荷血糖2型糖尿病患者与健康人群相当 糖负荷血糖（mg/kg.min）健康人群 2型糖尿病患者 总血糖2型糖尿病患者明显高于健康人群 总血糖（mg/kg.min）(分钟)(分钟)早相缺失时，餐后胰高糖素分泌异常升高 Mitrakou A,et al.Diabetes.1990;39(11):1381-90.45 60 30-60 60 120 180 240 300 0 血浆胰岛素（pmo/L）血浆胰高糖素（fmol/L）2型糖尿病患者早相胰岛素分泌减少 2型糖尿病患者餐后胰高糖素早期分泌增加 2型糖尿病患者 健康人群 360 240 120 0-6
6、0 60 120 180 240 300 0（分钟）（分钟）早相分泌正常时，胰高糖素仅轻微升高血糖 Shah P.et al.,Am J Physiol.1999.277:283-290.早相缺失时，胰高糖素的升血糖作用更显著 血糖浓度(mmol/L)胰高糖素抑制组 胰高糖素未抑制组 血糖浓度(mmol/L)早相分泌缺失时，胰高糖素显著升高血糖 胰高糖素抑制组 胰高糖素未抑制组 胰高糖素抑制组：研究0-120min无胰高糖素输注，121-300min胰高糖素以1.25ng/kg/min输注 胰高糖素未抑制组：研究期间胰高糖素以1.25ng/kg/min输注 Unger RH,Orci L PN
7、AS 2010;107:16009-16012.胰岛素分泌可抑制餐后胰高糖素分泌 时间(分)胰岛素 胰高糖素 900 700 500 300 100 500 300 100 U/ml pg/ml 0 15 30 45 60 75 Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381 Pankaj SP,et al.Am J Physiol Endocrinol Metab.1999;277:283-290.早相缺失是餐后血糖升高的主要原因 胰岛素早相分泌缺失 肝糖输出 相对增加 餐后血糖升高 胰高糖素升糖作用不受抑制 胰高糖素分泌不受抑制 Mitrakou A et a
8、l.N Engl J Med.1992 Jan 2;326(1):22-29.早相胰岛素分泌水平越低，餐后2h血糖水平越高 2-小时血糖（mmol/L）30分钟胰岛素的反应（pmol/L）13 5 6 7 8 9 10 11 12 0 120 240 360 480 600 r=-0.75 P0.0001 2-小时血糖（mmol/L）2小时胰岛素的反应（pmol/L）r=0.52 P0.01 13 5 6 7 8 9 10 11 12 200 400 600 800 1000 0 糖耐量降低/肥胖 糖耐量正常/肥胖 糖耐量降低/体重正常 糖耐量正常/体重正常 主要内容 早相胰岛素分泌缺失与餐后
9、高血糖关系密切 控制餐后高血糖对2型糖尿病患者非常重要 瑞格列奈模拟生理性早相胰岛素分泌，有效降低餐后血糖 餐后血糖对HbA1c的贡献度大 1.Monnier L,et al.Diabetes Care.2003;26(3):881-5.2.Kang X,et al.Diabetes Technol Ther.2015;17(7):445-8.70%51%45%40%30%0%25%50%75%100%12345HbA1c(%)贡献度 (10.2)Monnier研究1 77.23%53.43%22.78%0%25%50%75%100%7.0%7.0-9.0%9.0%HbA1c(%)贡献度 中国
10、研究2 餐后血糖 空腹血糖 餐后高血糖影响患者整体血糖达标 一项研究对164名血糖控制丌佳的T2DM患者进行干预，观察餐后及空腹血糖水平对整体血糖达标的意义 Woerle HJ,et al.Diabetes Res Clin Pract.2007;77:2805.HbA1c 7%(n=44)HbA1c 7%(n=120)血糖(mmol/L)时间(h)*组间比较,*P7%)的患者，其血糖丌达标主要归因亍餐后血糖升高 餐后高血糖与CVD死亡风险呈线性关系 DECODA(n=6,817)FPG(mmol/L)经餐后2小时血糖校正 2hPPG(mmol/L)经空腹血糖校正 0 0.5 1.0 1.5
11、2.0 2.5 3.0 3.5 多发量风险率 6.1 6.16.9 7.0 7.8 7.811.0 11.1 P*=0.81 P#=0.83 P*0.001 P#0.001 全因死亡*心血管死亡#Nakagami T and DECODA Study Group.Diabetologia.2004;47:38594.餐后高血糖与微血管病变风险增加有关 一项在日本进行的横断面研究，纳入232名T2DM患者，观察其餐后血糖水平不微血管幵収症的关系 Shiraiwa T,et al.Biochem Biophys Res Commun.2005;336(1):339-45.餐后2h血糖水平(mmol
12、/L)规网膜病发 +神经病发 +肾脏病发 +12.43.9 15.44.3 12.43.9 14.44.3 12.54.1 14.14.1 P0.0005 P0.0005 P0.0005 控制餐后高血糖有助于提高HbA1c达标率 仅空腹血糖控制达标时，仍有36%的患者HbA1c丌达标 餐后血糖控制达标时，仅有6%的患者HbA1c丌达标 Woerle HJ,et al.Diabetes Res Clin Pract.2007;77:2805.64%94%0%25%50%75%100%FPG达标患者 PPG达标患者 HbA1c达标(65.7岁的患者被分入老年亚组 结果显示：不基础胰岛素治疗相比，重
13、点降低餐后血糖的治疗可以降低老年亚组CV事件収生率 Raz I,et al.Diabetes Care.2011;34(7):15113.餐时胰岛素治疗(n)189 156 145 143 137 137 135 133 基础胰岛素治疗(n)210 158 147 137 132 129 128 125 未収生主要心血管事件的概率 P=0.029（天）餐时胰岛素 基础胰岛素 空腹 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐后 次日空腹 组间P0.05 晚餐前 血糖(mmol/L)餐时胰岛素-基线 基础胰岛素-基线 餐时胰岛素-治疗后 基础胰岛素-治疗后 主要内容 早相胰岛素分泌缺失与餐后高血糖关系密切 控制
14、餐后高血糖对2型糖尿病患者非常重要 瑞格列奈模拟生理性早相胰岛素分泌，有效降低餐后血糖 随着研究发展，瑞格列奈于1997年问世 动物胰岛素 磺脲类 双胍类 人胰岛素 噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂 人胰岛素类似物 格列奈类 GLP-1叐体激动剂 DDP-4抑制剂 SGLT-2抑制剂 动物胰岛素1 磺脲类2 双胍类2 人胰岛素1-糖苷酶抑制剂1 人胰岛素类似物1 格列奈类3,4 GLP-1叐体激动剂2 DDP-4抑制剂2 噻唑烷二酮类1 SGLT-2抑制剂5 1.Lasker SP,et al.Journal of Diabetology.2010;1:1-8 2.王晓琳，李小英.中半糖尿病杂志.2
15、015;7(1):14-17 3.徐晖,等.中国药学杂志.2001;36(10):711-713 4.李瑞文.中半中西医杂志.2009;10(7):494-496 5.Shaveta Kaushal,et al.N Am J Med Sci.2014 Mar;6(3):107113 1976 结构差异决定不同的生物学作用 良好降糖作用 丌直接改善早相 低血糖収生率高 慢速结合慢速解离 磺脲类促泌剂 H N O S O O R1 H N R2 通过磺脲基团与SUR1结合起作用 氯茴苯酸 与SUR1快速结合快速解离 O OH H N O CI 降糖能力弱 改善早相 低血糖収生率低 快速结合快速解离
16、 降糖能力强 改善早相 低血糖収生率低 快速结合快速解离 瑞格列奈 与SUR1快速结合快速解离 OH O O H N N O 许曼音 主编.糖尿病学.上海科学技术出版社（第二版）.2010:277-280,284,285,334-336.徐晖,等.中国药学杂志.2001;36(10):711-713.李瑞文.中半中西医杂志.2009;10(7):494-496 瑞格列奈快速起效，快速达峰，快速代谢 瑞格列奈药代动力学特点 起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 卉衰期：1小时 4-6小时被清除 服药后时间(分钟)0 100 200 25 20 15 10 5 0 300 400 瑞格列奈浓度(ng/ml)参见FDA(美国食品不药品监督管理局)、EMA(欧洲药品管理局)、CFDA（国家食品药品监督管理总局）批准的产品说明书 5 10 15 20 25 0 30 60 90 120 150 180 时间（min）30 35 40 胰岛素（mU/L）瑞格列奈模拟生理，重塑早相胰岛素分泌 IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）0 格列吡嗪 5mg 瑞格列奈 0.5mg 格列吡嗪控释片 5mg 格列本
