1、探索与反思探索与反思 血糖达标与低血糖的再思考血糖达标与低血糖的再思考 xxxxxx xxxxxx医院医院 内容概要 2型糖尿病中的低血糖 流行病学 病理生理学 与1型糖尿病相比的异同 低血糖致死的可能机制 低血糖与死亡风险的再思考 糖尿病低血糖风险随着疾病的进展而增加糖尿病低血糖风险随着疾病的进展而增加*ns 报告过至少一次严重低血糖的患者比例 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 使用SU的T2DM T2DM 5年 T1DM 15 年 Diabetologia.2007;50(6):1140-7 n=50 n=57 n=77 n=89 n=108 低血糖的原因低血糖的原因 低血糖的生
2、理防御机制受损 反调节激素释放受损 对低血糖无感知 不恰当的胰岛素浓度 1型糖尿病随病程延长而出现进行性内分型糖尿病随病程延长而出现进行性内分泌反调节激素反应受损泌反调节激素反应受损 0 50 100 150 200 250 300 350 非糖尿病非糖尿病 1 个月个月 1-5 年年 14-31年年 0 20 40 60 80 100 120 肾肾上腺素上腺素 胰高糖素胰高糖素 肾上腺素(pg/ml)胰高糖素(pg/ml)对胰岛素诱发低血糖(2.5mM)的激素反应峰值 1型糖尿病患者型糖尿病患者 Bolli G et al.Diabetes 1983*P0.05*随着随着2型糖尿病的进展，胰
3、高糖素对低血糖的反应下降型糖尿病的进展，胰高糖素对低血糖的反应下降 0 20 40 60 80 100 胰高糖素(pg/ml)非糖尿病 对照组 n=15 使用OAD治疗 的2型糖尿病 n=7 使用胰岛素治疗 的2型糖尿病 n=6 血浆葡萄糖2.5mM时的胰高糖素反应 Diabetes.2002;51(3):724-33*P=0.0252*胰岛素诱发的低血糖胰岛素诱发的低血糖 IV IV 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 Peacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458Peacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:
4、1458-61.61.胰高血糖素胰高血糖素 门脉胰岛素门脉胰岛素 细胞对低血糖的反应在一定程度上取决于细胞对低血糖的反应在一定程度上取决于细胞的功能细胞的功能 内源性胰岛素分泌决定胰高血糖素反应内源性胰岛素分泌决定胰高血糖素反应 0 1 2 3 4 5 6 7 血糖血糖 2.5mM时时的的肾肾上腺素上腺素(nM)0 5 10 15 20 25 30 35 40 血糖血糖 2.5mM时时的症状的症状评评分分 前前 后后 前前 后后*健康志愿者低糖钳夹2.5mM 相隔相隔1天测定的反应天测定的反应 Diabetes.1991 Feb;40(2):223-6 先前先前1次低血糖发作对肾上腺素反应的影
5、响次低血糖发作对肾上腺素反应的影响*P0.05*P0.01 严格血糖控制对严格血糖控制对2型糖尿病低血糖时肾上腺素型糖尿病低血糖时肾上腺素反应的影响反应的影响 2 3 4 5 血浆葡萄糖(mmol/l)出现明显肾上腺素反应的血糖阈值 2型糖尿病患者型糖尿病患者 非糖尿病非糖尿病 对照组对照组 血糖控制差时 严格控制后 Diabetes Care.1998;21(2):283-90.强化血糖控制可强化血糖控制可增加增加重度低血糖发生率重度低血糖发生率 1.UKPDS Group.Lancet 1998;352:83753;2.Patel et al;ADVANCE Collaborative G
6、roup.N Engl J Med 2008;358:256072;3.Gerstein et al;ACCORD Group.N Engl J Med 2008;358:254559;4.Duckworth et al.N Engl J Med 2009;360:12939*这些试验中强化控制血糖的定义不同。降糖试验中需要任何帮助的低血糖。Conv,常规治疗;gly,格列本脲;HR,风险比;ins,胰岛素;int,强化治疗;std,标准治疗 0 00.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.5UKPDSUKPDSADVANCEADVANCEACCORDACCORDVADT
7、VADTConv Gly Ins Std Int Std Int Std Int UKPDS1 ADVANCE2 ACCORD3 VADT4 重度低血糖事件发生率重度低血糖事件发生率 (/100患者患者/年年)P0.001 Vs 常规治疗 P0.001 P0.001 P=0.001 HbA1c 7.9 7.1 7.2 7.3 6.5 7.5 6.4 8.4 6.9 DCCT和和UKPDS:强强化血糖治化血糖治疗疗与低血糖与低血糖发发生的生的风险风险 UKPDS(2UKPDS(2型糖尿病型糖尿病)1.1.DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271DCCT R
8、esearch Group.Diabetes 1997;46:271-286286；2.2.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853 853.DCCT(1DCCT(1型糖尿病型糖尿病)发生发生1 1次或次或1 1次以上严重低血糖次以上严重低血糖 的患者比例（的患者比例（%）5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 0 0 3 3 6 6 9 9 1212 1515 随机化后时间（年）随机化后时间（年）强化组强化组 常规组常规组 研究期间研究期间HbHbA A1C 1C 水平水平(%
9、)(%)100100 8080 6060 4040 2020 0 0 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 1010 1111 1212 1313 1414 低血糖发作次数低血糖发作次数/100/100 病人年病人年 强化组强化组 常规组常规组 糖尿病病程长糖尿病病程长 严格血糖控制严格血糖控制 睡眠睡眠 锻炼锻炼 (药物药物 非选择性非选择性 受体阻滞剂受体阻滞剂,酒精酒精)什么因素导致反调节防御反应受损和对低什么因素导致反调节防御反应受损和对低血糖无感知血糖无感知?睡眠是反调节反应受损和低血糖无感知的睡眠是反调节反应受损和低血糖无感知的原因之一原因之一 睡眠降低了:肾上腺素反应 低血糖过
10、程中的觉醒 Jones et al,N Engl J Med 1998 Banarer et al,Diabetes 2003 仰卧位姿势 减弱低血糖时的症状和肾上腺素反应 Hirsch et al,Clin Sci 1992 机制未明 锻炼是导致机体对后续低血糖时交感肾上锻炼是导致机体对后续低血糖时交感肾上腺反应减弱的原因之一腺反应减弱的原因之一 既往的体育锻炼降低了机体对后续低血糖发作的反调节反应，减少了自主神经症状（但不包括脑低血糖症状）Galassetti et al,Am J Physiol 2001 McGregor et al,Diabetes 2002 机制未明 使用胰岛素治疗
11、的使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者低血糖发生型糖尿病患者低血糖发生率较率较1型糖尿病患者低型糖尿病患者低 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 Ins Rx Type 2 Type 1 每名患者年严重低血糖事件数 1月余的预计记录;94 名1型糖尿病,173名使用胰岛素的2型糖尿病 Donnelly LA et al.Diabetic Med 2005 1 1型糖尿病型糖尿病 使用胰岛素的使用胰岛素的2 2型糖尿病型糖尿病 2型糖尿病强化胰岛素治疗期间的型糖尿病强化胰岛素治疗期间的 低血糖事件较低血糖事件较1型糖尿病少型糖尿病少 020406080每100人年的事件发生数 Okub
12、o et al 1995 Abraira et al 1995 Saudek et al1996 DCCT 1993 Lancet.2000;356(9246):1946-7 为什么为什么2型糖尿病胰岛素强化治疗的低血型糖尿病胰岛素强化治疗的低血糖发生率较糖发生率较1型糖尿病少型糖尿病少 虽然胰高糖素反应受损，但是儿茶酚胺反应通常不受影响虽然胰高糖素反应受损，但是儿茶酚胺反应通常不受影响 2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗型糖尿病患者存在胰岛素抵抗 2型糖尿病患者存在残余的型糖尿病患者存在残余的细胞功能，可以调节自身胰岛细胞功能，可以调节自身胰岛素分泌量素分泌量 2型糖尿病患者较少接受胰岛素强化治疗
13、，所以重度低血糖型糖尿病患者较少接受胰岛素强化治疗，所以重度低血糖的发生风险较低，发生未察觉低血糖的可能性较低的发生风险较低，发生未察觉低血糖的可能性较低 Lancet.2000;356(9246):1946-7 内容概要 2型糖尿病中的低血糖 流行病学 病理生理学 与1型糖尿病相比的异同 低血糖致死的可能机制 低血糖与死亡风险的再思考 低血糖对心血管的病理生理学影响低血糖对心血管的病理生理学影响 Desouza et al.Diabetes Care 2010;33:138994 CRP,C反应蛋白;IL-6,白细胞介素 6;VEGF,血管内皮生长因子 低血糖致死的可能机制低血糖致死的可能机
14、制 由于心脏复极异常导致高危患者(缺血性心脏病，心脏自主神经病变)心律失常 血栓形成趋势增加/血栓溶解减少 儿茶酚胺导致的心血管改变 心率增加 无症状性心肌缺血 心绞痛和心肌梗死 Desouza et al.Diabetes Care 2010;33:138994 充分证据显示充分证据显示1型糖尿病低血糖与猝死有关型糖尿病低血糖与猝死有关 Malins,1968 Tattersall and Gill,1991 Borch-Johnsen and Helwig-Larsen,1993 Sartor and Dahlquist,1995 Thordarson and Svik,1995 Svik
15、 and Thordarson,1999 Ramsli et al.,2004 Twigg et al.,2008 低血糖致死的可能机制低血糖致死的可能机制 由于心脏复极异常导致高危患者（缺血性心脏病，心脏自主神经病变）心律失常 Robinson RT et al.Diabetes.2003 Jun;52(6):1469-74.低低血血糖糖 低血钾低血钾 交感交感神经神经活性活性增加增加 心心肌肌复复极极化化异异常常 QT间间期延期延长长QT离散离散度增度增加加 心律失常心律失常 猝死（心肌梗死等）猝死（心肌梗死等）同一名糖尿病患者在两种不同情况下的同一名糖尿病患者在两种不同情况下的 非卧床心
16、电图监测情况非卧床心电图监测情况(12.9mmol/l)(9.6)(11.2)(13.5)(13.8)(10.2)(5.1mmol/l)(2.2)(2.0)(3.8)(10.2)IIIRobinson RT et al.Diabetes.2003 Jun;52(6):1469-74.在在2型糖尿病患者中，有低血糖事件的患者发生急性型糖尿病患者中，有低血糖事件的患者发生急性心血管事件的可能性比无低血糖事件的患者高心血管事件的可能性比无低血糖事件的患者高79%Johnston et al.Diabetes Care 2011;34:116470 风险比 评价期间出现的 低血糖事件 年龄65+vs.18-34 岁 年龄55-64 vs.18-34 岁 年龄45-54 vs.18-34 岁 年龄35-44 vs.18-34 岁 男性 vs.女性 周围血管病 慢性肾脏病 糖尿病周围神经病变 糖尿病视网膜病变 既往心血管事件 风险增加 一项回顾性、观察性研究一项回顾性、观察性研究(n=860,845)评价低血糖事件和急性心血管事件之间的相关性评价低血糖事件和急性心血管事件之间的相关性 3.1%的患
