1、桥本甲状腺炎 Hashimoto Thyroiditis 内 容 提 要 一、概述 二、诊断思路 三、治疗措施 四、预后 五、最新进展和展望 概 述 日本学者Hashimoto于1912年首先报道 又名：桥本病 Hashimoto disease 慢性淋巴细胞性甲状腺炎 Chronic lymphocytic thyroiditis 自身免疫性甲状腺炎 chronic autoimmune thyroiditis 慢性淋巴细胞性甲状腺炎 (chronic lymphocytic thyroiditis,CLT)是临床上最常见的自身免疫性甲状腺病,约占甲状腺疾病的22.5%。近年来本病发病率有明
2、显上升趋势,由于其临床表现多种多样,常被误诊为Graves 病、结节性甲状腺肿大或甲状腺癌等 Dr.Hakaru Hashimoto 桥本甲状腺炎 Hashimoto thyroiditis 萎缩性甲状腺炎 atrophic thyroiditis 慢性淋巴细胞性甲状腺炎 chronic autoimmune thyroiditis 无痛性甲状腺炎 painless thyroiditis 产后甲状腺炎 postpartum thyroiditis 自身免疫性甲状腺炎 autoimmune thyroiditis 分 类 分型 特点 1型自身免疫性甲状腺炎（桥本病1型）1A 有甲状腺肿 甲状腺
3、功能正常，TSH水平正常，常有抗甲状腺球蛋白（Tg）和甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体存在。1B 无甲状腺肿 2型自身免疫性甲状腺炎（桥本病2型）2A 有甲状腺肿（经典的桥本病）持续存在甲减，TSHTSH水平升高水平升高，常有抗Tg和TPO抗体存在，一些2B型伴有阻断型TSH受体抗体(TRAb)存在。2B 无甲状腺肿（原发性粘液性水肿，萎缩性甲状腺炎）2C 暂时加重的甲状腺(无痛性甲状腺炎）可能开始表现为暂时的甲状腺毒症（血清甲状腺激素升高伴有甲状腺摄碘率减低），然后经常出现暂时性甲减。但患者也可表现为暂时性甲减而没有之前的甲状腺毒症。抗Tg和TPO抗体存在。3型自身免疫性甲状腺炎（Graves
4、Graves病）病）3A甲状腺功能亢进的Graves病 甲状腺功能亢进或甲状腺功能正常而TSH被抑制，有刺激型TSH受体抗体(TRAb)存在，抗Tg和TPO抗体也常存在。3B甲状腺功能正常的Graves病 3C甲状腺功能减低的Graves病 眼病伴有甲状腺功能减低，有诊断水平的刺激型或阻断型TSH受体抗体(TRAb)可被发现，常有抗Tg和TPO抗体存在。自身免疫性甲状腺炎的分类自身免疫性甲状腺炎的分类 Pearce EN,Farwell AP,Braverman LE.Thyroiditis.N Engl J Med 2003;348:2646-2655.流 行 病 学 HT是导致甲减的最常见
5、病因，每年5%递增 女性多见，女性：男性 9-10：1 好发于30-50岁，产后、儿童 流行率：0.4-1.5%（中国）发病率：150/10万（美国）0-0.5%（中国）高碘地区发病率增高 占甲状腺疾病的20-25%Teng W,Shan Z,Teng X,et al.Effect of iodine intake on thyroid diseases in China.N Engl J Med.2006,354(26):2783-93.病因和发病机制 遗传因素：HLA 环境因素：高碘 自身免疫因素：Fas，ADCC Teng W,Shan Z,Teng X,et al.Effect of
6、iodine intake on thyroid diseases in China.N Engl J Med.2006,354(26):2783-93.发病机理-遗传(genetics)遗传因素 CLT具有一定的遗传倾向,10%15%的CLT患者有家族史,目前肯定的遗传易感基因包括人类白细胞抗原(HLA)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)转基因DQA1*0301/DQB1*0302(DQ8)至特定鼠检查HLA-DQ基因参与情况,发现:单一或双倍基因转移鼠，在HT的hTG存在HLA-DR和-DQ多态性.发病机理-体液免疫 TPOAb-甲状腺组织的细胞毒 TGAb-病理作用不明,干
7、扰TG定量.抗TG-TPOAb-对TG和TPO有特异结合,功能?TSHRBAb（刺激阻断抗体）抗T4 Ab和T3 Ab-无致病作用 抗甲状腺胶原蛋白和抗Na+-I转运体抗体-致病机理不清 抗细胞核抗体和抗细胞骨骼蛋白抗体 至少有10种抗体 发病机理-免疫 甲状腺上皮细胞受损-Ag介导的损伤 1.Ag（或补体）介导的细胞溶解作用 2.自身抗体通过抗体依赖细胞介导的细胞 毒性作用（ADCC)3.自身抗体改变靶细胞功能-杀伤甲状腺上皮细胞 发病机理-细胞免疫(cells immunity)许多证据显示:Ts允许Th与特异抗原作用 抵抗甲状腺细胞。基本缺陷未完全清楚 细胞免疫 T细胞反应-表达HLA-
8、DR的T细胞增多 甲状腺浸润淋巴细胞中，主要是CD4T细胞,多数为活性状态.HT患者甲状腺浸润淋巴细胞产生高水平的细胞因子,有很强的细胞溶解作用,为Th1细胞特征，分泌 IFN-,IL-2 和TNF-,加强细胞吞噬功能.细胞免疫 甲状腺损害的机制可能:由于T细胞、尤其是Ts细胞的遗传缺陷，对B细胞形成自身抗体,不能发挥正常抑制作用，导致甲状腺自身抗体的形成.抗原-抗体复合物沉积于细胞基底膜上，激活NK细胞发挥细胞毒性作用，加之多种Th1型细胞因子作用,造成甲状腺细胞破坏。CLT-器官特异性自身免疫病的特征 是存在 TPOAb 和 TgAb。TPOAb通过抗体介导的细胞毒(ADCC)作用和补体介
9、导的细胞毒作用影响甲状腺激素的合成。CLT患者中TgAb IgG亚群的分布以IgG1、IgG2、IgG4 为主,高滴度IgG1、IgG2 的存在提示由亚临床甲减发展至临床甲减的可能。TSH 受体刺激阻断性抗体(TSBAb)占据TSH受体,亦是甲状腺萎缩和功能低下的原因。但也有研究表明,甲状腺细胞的破坏可能是浸润淋巴细胞局部释放的细胞因子所诱导的Fas所致细胞凋亡的结果 发病机理-凋亡 浸润浸润淋巴细胞淋巴细胞 释放释放 淋巴因子淋巴因子 死亡受体活化死亡受体活化 （Fas或或TRAIL死亡通道分子、蛋白死亡通道分子、蛋白Bcl-2）凋亡降调节凋亡降调节 不适当表达不适当表达 细胞破坏细胞破坏
10、HT 环境因素 1.高碘 长期摄入高碘可导致甲状腺球蛋白的碘化增加,致使其抗原性增强而诱发免疫反应。2.硒缺乏 硒缺乏可降低谷胱甘肽过氧化物酶的活性,导致过氧化氢浓度升高而诱发炎症反应。3.感染 感染可诱导自身抗原表达;受感染的病毒或细菌又因含有同甲状腺抗原类似的氨基酸序列,可通过“分子模拟”激活特异性CD4+T 淋巴细胞,该细胞可浸润甲状腺,CD8+T 细胞可直接杀伤甲状腺细胞,B 细胞则产生抗甲状腺抗体导致甲状腺细胞的破坏。4.其他 应用胺碘酮、IFN-治疗,锂盐,吸烟等都与本病的发展有关。Figure 1.The TAZ10 transgenic mouse model10 and th
11、e immunological basis for Hashimoto thyroiditis.(a)Thyroid follicle and the location of the major thyroid autoantigens:thyroid peroxidase(TPO),thyroglobulin(Tg)and the thyroid-stimulating hormone receptor(TSHR).(b)Immunological mechanisms leading to the spectrum of human autoimmunity with differing
12、pathological and clinical characteristics.Graves hyperthyroidism is caused directly by TSHR autoantibodies that activate the TSHR.Hypothyroidism in Hashimoto thyroiditis is associated with autoantibodies to TPO(and less commonly to Tg),but the relative contributions to thyrocyte damage by autoantibo
13、dies,TPO-specific T cells and/or cytokines is unknown.The TAZ10 model of Quaratino et al.shows that TPO-specific T cells are sufficient to induce the histopathological and clinical features of Hashimoto disease.However,how CD8+T cells and cytokines secreted by CD4+T cells contribute to destruction h
14、as yet to be determined.T3,triiodothyronine.病 理 肉眼：甲状腺弥漫性对称性肿大，稍呈结节状，质较韧，60g200g左右，被膜轻度增厚，与周围组织无粘连，切面呈分叶状，色灰白灰黄 光镜：实质组织破坏、萎缩，大量淋巴细胞及不等量的嗜酸性粒细胞浸润、淋巴滤泡形成、纤维组织增生，有时可出现多核巨细胞 The specimen in Panel A shows typical changes of Hashimotos thyroiditis,including lymphoid follicles with germinal centers(G),smal
15、l lymphocytes and plasma cells(P),thyroid follicles with Hrthle-cell metaplasia(H),and minimal colloid material(C).Pearce EN,Farwell AP,Braverman LE.Thyroiditis.N Engl J Med 2003;348:2646-2655.诊 断 思 路 临床特点 实验室检查和特殊检查 诊断流程及诊断标准 鉴别诊断 临 床 特 点 发病隐匿，早期无特殊表现 颈部增粗的表现：咽部不适、局部压迫等 甲状腺功能异常的表现：甲亢：心慌、出汗等 甲减：怕冷、乏
16、力、皮肤干燥、胸闷、心包积液等 特殊表现：桥本脑病、不孕等 合并症：淋巴瘤、其他自身免疫疾病等 Identical male twins with Hashimotos thyroiditis were photographed at age 12.At age 8,they had the same height and appearance.During the intervening 4 years,small goiters developed and the growth of the twin on the right almost stopped.Biopsy indicated Hashimotos thyroiditis in each twins thyroid.临 床 甲状腺结节的病人中不少见 可伴突眼(约15%)也可伴有胫前黏液水肿,限局性回肠炎或慢性纤维性甲状腺炎。还可伴有严重的多关节痛 同时存在其他自身免疫病:肾上腺皮质功能减退,重症肌无力,干燥综合征等.临 床 HT时甲状腺淋巴瘤不少见 组织学所见与HT不易区分 免疫球蛋白基因重组方法-淋巴瘤组织显示 -8
