1、1 中医药治疗桥本氏甲状腺炎的研究中医药治疗桥本氏甲状腺炎的研究 上海中医药大学附属龙华医院中医外科 刘晓鸫 2 甲状腺的解剖示意图 3 现代医学对甲状腺疾病的认识：公元十世纪西方医学开始有地方甲状腺肿的记载。公元952年西班牙医生Albucasis 曾成功完成首例甲状腺肿切除术。1543年意大利学者Vesalius 通过人体解剖，首先描述了甲状腺的解剖特征。1656年 Wharton 根据该腺体的形态像甲胄，正式将其命名为甲状腺。4 1803年，King用手术切除动物甲状腺，观察到该动物会出现与人类粘液水肿相似的表现，因此提出了甲状腺能分泌某些物质，在体内具有一定的功能。1825年，Parr
2、y首先报道了甲状腺功能亢进症，1835年，Robert Grave氏描述了伴突眼的甲亢，1840年，Von Basedow氏对伴突眼、甲状腺肿大和心动过速的弥漫性甲亢首次做了经典描述。5 1895年，Magmus-Levy提出了甲状腺的分泌物可以加速氧化的论点，从页揭示了甲状腺的功能。1910年，Kocher 在研究了碘和甲状腺的关系，才第一次称这种甲亢为碘甲亢，并因其在甲状腺外科手术的创造成就，从此基定了甲状腺外科的基础，荣获了1909年诺贝尔奖。1915年，Kendall发现并分离出了甲状腺内的有效物质，证明其本质是四碘化合物，并正式命名为甲状腺素。此后四十年内人们一直认为甲状腺内只有一种
3、活性特质，即甲状腺素。6 1942年，开始应用同位素治疗甲亢。1943年，Astwood开始用硫氧嘧啶治疗甲亢，现今应用的硫脲类抗甲状腺药物的基础。1946年，成功地将同位素应用甲状腺癌。1952年，Gross 和 Pitt-Rivers发现另一种甲状腺激素-三碘甲腺原氨酸。1959年，Yalow R W 和Berson 把同位素检测的灵敏性和免疫反应的高度特异性巧妙的起来，创造了放射免疫测定，使生物体内量物质的测定更加灵敏和准确。1977年诺贝尔奖。7 甲状腺的生理功能 成人甲状腺一般重约2530克。甲状腺是人体血流最丰富的器官，每分钟每克组织血流量达46毫升，比脑、肾供血量还多，约等于肾血
4、流量的3倍。人的甲状腺约有300万个滤泡组成。滤泡壁由单层上皮细胞组成，中央为无开口的滤泡腔、内含胶质，是甲状腺激素储存场所。滤泡主细胞又叫滤泡细胞，数目最多，是合成和分泌甲状腺激素的细胞。8 碘是合成甲状腺激素的必需原料。正常人体含碘约50毫克，20%分布于甲状腺，50%分布于肌肉，10%分布于皮肤，6%分布于骨骼。正常人每天需摄入100150微克碘，最低需要量为50微克。甲状腺激素能使细胞内氧化速率增高，耗氧量增加，产热增多，这种作用称为甲状腺生热效应。其生理意义在于调节体温恒定。9 一、桥本氏甲状腺炎的历史一、桥本氏甲状腺炎的历史 1912年日本九州大学桥本策首先报道了4例女性患者肿大的
5、甲状腺转变为淋巴组织。这些患者的甲状腺呈弥漫性淋巴细胞浸润、纤维化、间质萎缩及腺泡细胞嗜酸性改变。当时被命名为桥本氏甲状腺炎（Hashimotos thyroiditis；HT），又称为桥本病（Hashimotos disease；HD）。随后，根据临床及病理学特点又称为淋巴性甲状腺炎（struma lymphomatosa）、慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis；CTL）等。10 1956年Roitt等人等人在本病患者体内发现了自身抗体的存在。从而证实了本病与自身免疫密切相关。目前本病已被公认为是一种自身免疫性疾病，故现在也常称为自身免疫性甲
6、状腺炎(Autoimmune thyroiditis,ATD)。11 多年来人们一直认为该病较少见，随着细针穿刺细胞学检查（Fine-needle aspiration biopsy,FNAB）和血清抗甲状腺抗体的测定，发现本病为甲状腺炎中最为常见的一种类型。近十多年来的资料表明，在缺碘性甲状腺肿控制的国家和地区，慢性淋巴细胞性甲状腺炎的发病率在甲状腺疾病中仅次于毒性弥漫性甲状腺肿（Graves disease,GD），美国和日本在常规尸检中发现本病分别达14%和17%，可以肯定其实际发病率较临床诊断者高，并有逐年增高的趋势。为了明确本病的发病机制，国外开展了大量的实验研究。12 桥本氏甲状腺
7、炎患者图1 13 桥本氏甲状腺炎患者图2 14 二、特点二、特点 多见于3050岁的中年妇女，男女比例约为1:1520；性别差异显著 目前治疗中尚无特异性药物；本病与饮食中碘摄入量增多，以及感染、个体遗传因素有密切关系。15 三、发病机制 1、动物模型的研究 实验性自身免疫性甲状腺炎（EAT）作为慢性淋巴细胞性甲状腺炎的模型将对其深入研究提供独到的视角。EAT模型成功建立必须满足已公认的两点标准：（1）循环中自身甲状腺抗体的存在；（2）甲状腺淋巴细胞浸润或损害发生。16 到目前为止主要有三种EAT动物模型。（1）甲状腺抗原免疫诱导；（2）T淋巴细胞转导；（3）自发性实验动物。17 甲状腺抗原免
8、疫诱导模型：（1）免疫诱导剂；（2）基因调控；（3）碘 18 2、体液免疫：在甲状腺中主要有三种抗原，TSH受体，TPO和Tg。只有在T细胞和B细胞的共同参与下才能产生Tg的自身抗体。19 3、细胞免疫 大量证据显示，不论在EAT的调节还是诱导效用上T细胞都扮演着重要的角色。20 在胸腺切除和T细胞清除的“B”小鼠中不能建立EAT模型，而用Tg特异性的T细胞转输同品系小鼠后可建立EAT；直接转输EAT小鼠脾细胞或淋巴结细胞并不能产生EAT，注射经体外Tg再刺激培养几天后的T细胞可导致实验动物的甲状腺炎，研究显示，甲状腺内最初存在的T效应细胞必须聚集到一定数量才能启动EAT的发病机制 21 Ch
9、arrier和Rose等人据实验中的间接证据提出MTg特异性的T辅助细胞（Th）存在的假设，随后Champion等人建立了对小鼠Tg特异性的T细胞系，这些细胞在经放射处理的同系脾细胞的参与下，对g发生特异性增殖发应，并只有在整个脾细胞系的参与下才产生最大发应能力，从而证实这些细胞与其他外来抗原反应性T细胞一样，需要抗原呈递细胞（APC）的参与 22 T细胞是如何被激活的?分子模拟假说认为，首先是感染了病菌或病毒，其含有与甲状腺球蛋白相似的抗原活性多肽，导致Tg特异性T细胞的激活。这种交叉反应只能激活T细胞识别特异性交叉反应性多肽序列。另一种假说认为甲状腺上皮细胞表达的细胞间分子激活了Th细胞，
10、各种MHC协同刺激分子参与了T细胞的活化，有证据表明在HD病人甲状腺细胞中能表达这些分子。23 4、细胞凋亡 凋亡最初被用来解释T细胞在胸腺内的选择机制，只有约5%能与自身MHC分子反应的T细胞可以进入外周淋巴中，不能与自身抗原和MHC复合体反应。24 要产生T细胞的活化，既T细胞和APC细胞表面分子的相互反应，必须要有两个条件：首先是T细胞膜表面受体与抗原-MHC复合体的特异性结合，再就是B7-1或B7-2与CTLA-4结合。如果T细胞只接受了一个信号的刺激，则另一个膜表面分子的表达被调高，将激发FAS和FAS-L的表达，导致细胞凋亡的发生而不是活化。25 26 四、临床诊断标准：桥本病存在
11、五个功能型：桥本甲亢型、亚临床甲亢型、功能正常型（隐匿型）、亚临床甲减型、临床甲减型。本病目前临床诊断标准尚不统一，常用的临床诊断标准有以下两种：1、森田陆标准（日本厚生省标准）：（1）弥漫而坚硬的甲状腺肿大；（2）血清抗甲状腺自身抗体阳性；（3）具有桥本甲关状腺炎特征的组织学所见。具备3项可以确诊，具备（1）（2）或（1）（3）也可确诊，具备（2）（3）或（2）为广义的桥本氏甲状腺炎。该标准实现了定性诊断，简便易行，对于提高本病的诊断率很有帮助。27 2、Fisher标准:（1）甲状腺弥漫肿大、质韧或有结节而表面不平。（2）甲状腺闪烁扫描不甚均匀，呈不规则的浓度及稀疏区，可有斑点状缺损。（3
12、）6070的患者TGA或95的患者TMA阳性，TGA1：2500可基本确诊。（4）TSH可能升高，多大于或等于20mU/L，或TSH刺激试验24h摄131I率低于15。（5）碘过氯酸盐释放试验异常。（6）T4下降。具有以上任两项者可以拟诊，具有4项或4项以上者可确诊。Fisher标准侧重于功能诊断，较为繁杂，有时因条件所限难于完成，但其反映的功能状态有一定的价值。用此诊断标准的正确率为7090。28 实验动物EAT病理切片 29 五、五、现代医学对桥本氏甲状腺炎的治现代医学对桥本氏甲状腺炎的治疗原则：疗原则：（1）甲状腺无肿大、无甲减者无需治疗。甲状腺肿大已明显可见或有压迫症状者，虽无甲减，采
13、用甲状腺激素治疗是必需的，目的在于避免甲状腺进一步肿大。年轻患者对甲状腺激素治疗效果显著，但老年患者甲状腺缩小比较缓慢。30（2）如果出现亚临床甲减或临床甲减时，则具有使用甲状腺激素替代治疗的指征。（3）亚急性发作者具有疼痛、甲状腺肿大显著或替代疗法效果欠佳时，可使用糖皮质激素以缓解症状，可降低甲状腺自身抗体水平和改善相关的生化异常。但停药后常易复发。（4）有甲亢症状者针对病情处理。（5）桥本氏甲状腺炎一经诊断，很少需要手术治疗，手术治疗的错误缘于诊断的错误，且往往是漏检甲状腺自身抗体、对本病缺乏认识的结果。31 六、特殊治疗展望 T淋巴细胞免疫是桥本氏甲状腺炎的病因之一，因此降低T淋巴细胞系
14、统的活性，降低其对自身免疫反应性的免疫疗法是目前的研究热点。32 七、中医学对桥本病的认识：传统中医学中本无本病的记载，根据其临床症状特点，应归属中医“瘿瘤”范畴。祖国传统医学对瘿病的认识历史悠久，有关瘿瘤症状、病因、病机的记载散落在历代医家的文献中。早在我国公元前七世纪的 山海经中就有关于“瘿”的记载。说文解字中释义：“瘿，颈瘤也，从病婴音”。瘿是指颈前部疾患，相当于现代甲状腺疾病的总称。33（1）明确指出了本病与地区、饮水、情绪有关。诸病源候论 瘿瘤等病诸候中谓：“诸山水黑土中出泉流者，不可久居，常食令人作瘿病，动气增患。”圣济总录卷中有“石与泥则因山水饮食而得”的描述。这些论述均已明确指
15、出瘿瘤发病与地方水土之间的密切关系。但由于受到当时科学认识的限制，还没有可能明确指出地方性甲状腺病与碘缺乏之间的关系。34（2）肝郁气滞痰凝而成。）肝郁气滞痰凝而成。中医学古代医籍中对情志不畅，气机失调而致瘿病的病机论述比较丰富，诸病源候论中已有“瘿者，由忧恚气结而所生”的记载，明确指出由于忧思郁怒可导致瘿病的发病。圣济总录卷一百二十五中亦论及“忧劳气则本于七情，情至所致，气则随之，或上而不下，或结而不散是也”，对情志致瘿病的病机作了较详细的描述。致明代外科正宗中对郁怒伤损五脏而致瘤的病机作了更为详细的论述。35（3）瘀血浊气湿痰凝结而成。）瘀血浊气湿痰凝结而成。外科正宗中首先明确提出了这一发
16、病机制，曰：“夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成。”近代医家对这一学说备加推崇，对此病机多有阐发，程如林等采纳了前人忧思郁怒肝失调达，导致气滞血瘀，痰湿凝于颈部所成的病机；卑其新则认为先天禀赋不足（如胸腺功能不全），产后肝血不足等为内在因素，复因长期精神抑郁或卒然恼怒过度，以致肝气疏泄不及，气机阻滞，停津为痰，聚于颈部而发病；陈志才等认为，自身免疫性甲状腺炎的发生离不开痰邪为患，又与情志内伤关系密切。长期忿郁恼怒或忧思太过，即影响肝之疏泄，又损伤脾主运化功能，使水湿聚而为痰，日久结于颈前不散成瘿肿。36 八、传统中医学对“瘿瘤”治疗原八、传统中医学对“瘿瘤”治疗原则：则：（1）用含 碘丰富药物治疗地方性甲状腺肿。肘 后 备 急 方 中 就 记 载 用 海 藻 酒 治 疗 瘿 瘤。这是中国 最 早 记 载 用 富 含 碘 的 植 物 药 治 疗 瘿 瘤。备 急 千 金 要 方中 记 载 用 鹿 靥、羊 靥 治 疗 瘿瘤。这 是 中国 最 早 记 载 用 富 含 碘 的 动 物 性 药 治 疗 瘿 瘤。（2）疏肝解郁散结消肿治疗“瘿瘤”。四 海 舒 郁 丸；海 藻
